弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者静脉血栓栓塞症的对比分析*

林晓燕， 张杰明

1濮阳市油田总医院血液内科(河南濮阳 457001)； 2郑州大学第一附属医院血液科(河南郑州 450052)

静脉血栓栓塞症(venous thrombo embolism，VTE)是淋巴瘤患者常见并发症，是一个重要的发病率来源，包括血栓后并发症和长期抗凝引起的出血事件[1]。此外，亦是导致患者死亡的主要原因[2]。目前针对淋巴瘤对VTE发病影响的研究少见考虑到组织学亚型因素。恶性淋巴瘤具有显著的临床、生物学异质性。弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)和滤泡型淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。DLBCL患者和FL患者发生VTE的影响因素及临床特征，国内少见报道。目前常见的淋巴瘤VTE发病风险评分亦未将组织学亚型因素考虑在内[3]。本次研究拟通过回顾性分析，比较DLBCL和FL患者的VTE风险，并分析比较VTE发病与否对淋巴瘤患者的5年预后的关系，以便于进一步明确VTE对不同组织亚型淋巴瘤患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年4月至2015年5月在濮阳市油田总医院和郑州大学第一附属医院就诊的DLBCL患者579例和FL患者256例，合计835例。患者在确诊淋巴瘤后均接受相应治疗。

纳入标准：(1)确诊年龄≥18岁；(2)经病理学确诊淋巴瘤；(3)初次就诊淋巴瘤。

排除标准：(1)需分析病历数据缺失；(2)入院前长期抗凝治疗史；(3)合并其他器官恶性肿瘤；(4)淋巴瘤复发患者；(5)可能影响患者体内凝血状态的先天性疾病。

本研究已经过医院医学伦理委员会审核(20100122)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料采集 应用回顾性研究方法。从病历资料中收集患者确诊时一般资料，包括：(1)人口统计：如诊断时年龄、性别、 体质指数(body mass index，BMI)。(2)临床病理特征，如患者确诊淋巴瘤时的功能状态评分、临床分期、B症状、结外病变、既往病史、 B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)阳性、CD10阳性、 Bcl-6 阳性、巨块型瘤。(3)入院时实验室检查结果，如白细胞、血小板计数、平均血小板体积、血清乳酸脱氢酶、血清钙浓度、 血清白蛋白、单核细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio， NLR)。(4)患者随访状况，如VTE发病。对比分析两组患者的一般资料、VTE发病和预后指标。应用logisitic回归分析淋巴瘤患者VTE发病的危险因素。

1.2.2 临床指标 (1)VTE：包括肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)和深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)[4]。患者均通过影像设备如CT、超声诊断。(2)5年生存率：患者经5年随访后，尚存活的患者比例。(3)功能状态评分：应用美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)制定的ECOG 功能状态(Performance status，PS)评分。0分：与起病前活动能力无任何差异，活动能力完全正常；1分，不能从事较重体力活动，但可从事较轻体力活动且能自由走动，包括办公室工作及一般家务；2分，日间不少于一半时间可以起床活动，但已经丧失工作能力，能够生活自理和自由走动；3分，日间一半以上时间坐轮椅或卧床，仅能部分生活自理；4分，生活不能自理，卧床不起；5分，死亡[5]。(4)巨块型瘤体(bulky disease)：巨块型瘤体最大径>10 cm。

2 结果

2.1 患者一般资料比较 按患者的淋巴瘤亚型分组，DLBCL患者579例，FL患者256例。是否VTE及年龄、性别、BMI、ECOG ps、临床分期、高脂血症、贫血、白细胞、血小板计数、血清乳酸脱氢酶、血清白蛋白、单核细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、Bcl-2 阳性、CD10阳性、Bcl-6 阳性、NLR等十数个指标，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 DLBCL患者和FL患者的一般资料比较

2.2 淋巴瘤患者VTE发病状况 随访3～87个月，中位随访时间61个月。共观测到112例VTE。其中89例DVT，23例PTE。

579例DLBCL患者确诊后5年VTE发病94例，VTE 5年发病率16.23%；256例FL患者确诊后5年VTE发病9例，VTE 5年发病率3.52%。两组患者的5年VTE发病率比较差异有统计学意义(2=26.557，P=0.000)。

从确诊淋巴瘤到VTE发病的时间为13～1 226 d，中位时间是177 d。DLBCL患者中位时间是164 d，FL患者中位时间是927 d。

2.3 淋巴瘤患者VTE发病的影响因素分析 以淋巴瘤患者5年后VTE发病与否为应变量，赋值1=发病，0=否。结合临床医师的建议，并参考选择前述表1中呈现显著的指标/因素及及淋巴瘤亚型为自变量。各变量赋值见表2。 回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果：DLBCL、ECOG ps≥2分、既往VTE病史、血清白蛋白低、血清钙浓度高、白细胞高、单核细胞计数高、NLR高、CD10阳性、巨块型瘤体是淋巴瘤患者VTE发病的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 淋巴瘤患者VTE发病因素的logistic回归分析

2.4 VTE对患者生存率的影响 本次纳入研究的835例淋巴瘤患者中，5年生存患者586例，5年生存率为70.17%。见表3。

表3 VTE对患者生存率的影响(生存分析结果)

2.4.1 按淋巴瘤亚型分组比较 579例DLBCL患者5年生存患者377例，5年生存率为65.11%；256例FL患者5年生存患者209例，5年生存率为81.64%；两组患者的生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4.2 按VTE发病分组比较 103例确诊淋巴瘤后VTE发病患者5年生存52例，5年生存率为50.49%；732例确诊淋巴瘤后VTE未发病患者5年生存534例，5年生存率为72.95%；两组患者的5年生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4.3 DLBCL亚组VTE发病情况比较 在DLBCL亚组中，94例VTE患者5年生存46例，5年生存率为48.94%；485例非VTE患者5年生存331例，5年生存率为68.25%；两组患者的5年生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4.4 FL亚组VTE发病情况比较 在FL亚组中，9例VTE患者5年生存6例，5年生存率为66.67%；247例非VTE患者5年生存203例，5年生存率为82.19%；两组患者的5年生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。生存数据- Kaplan-meier生存曲线参见图1。

图1 VTE对患者生存率的影响(Kaplan-meier生存曲线)

3 讨论

除惰性淋巴瘤外，包括慢性淋巴细胞白血病在内所有类型血液肿瘤的VTE发病率均高于健康人群[6]。本次研究结果发现，相较于FL患者，DLBCL患者具有更高的VTE发病率，与既往研究结论相同[7]。早期的报告集中在利妥昔单抗引入前接受治疗的淋巴瘤患者的结果[8]。由于FL 患者在诊断时可能没有接受治疗，并且可能会随访一段较长的时间，因此可以认为，DLBCL中较高的VTE发生率是暴露于抗肿瘤治疗的结果或由于疾病负担。然而，当我们将本次研究的分析局限于接受治疗的DLBCL和FL患者时，VTE发病率的差异仍然显著，表明DVT发病率的增加不能仅由化疗的使用来解释，并且疾病特异性血栓前因素影响DLBCL的VTE发病风险。

对一组处于中高度VTE风险的非卧床癌症患者的探索性发现表明，凝血和纤溶通路的激活因肿瘤类型和疾病分期而显著不同[9]。本次研究结果提示，当所有非霍奇金淋巴瘤被视为一个单一实体时，不同组织学亚型之间的VTE风险差异被掩盖了；结果是高估了低度恶性淋巴瘤患者的VTE风险，而低估了侵袭性恶性淋巴瘤患者的风险。

癌症患者VTE的风险评分也与早期死亡率相关，VTE高危评分患者的病死率与癌症进展率显著高于低风险评分患者[10]。本次研究亦发现，VTE发病患者在FL和DLBCL亚组中的5年OS显著低于非VTE发病患者(P<0.05)。我们的研究表明，VTE病的发展对侵袭性和惰性淋巴瘤的生存都有负面影响，具有相似的绝对存活率差异。VTE的发病可以导致“凝血瀑布”，从而促进肿瘤生长，提示患者病情恶化和疾病进展[11]。

本次研究发现，DLBCL、ECOG ps≥2分、既往VTE病史、血清白蛋白低、血清钙浓度高、白细胞高、单核细胞计数高、NLR高、巨块型瘤体是淋巴瘤患者VTE发病的危险因素。与既往研究结论相同[12-20]。CD10阳性患者具有更高的VTE发病率，这应该是初次报道。

根据2019年的指南要求，所有无预防血栓禁忌证的活动性肿瘤患者均应行血栓预防[21]。但是在临床实践中，住院恶性肿瘤患者的血栓预防措施使用率不足[22]。临床医生尤其要注意DLBCL患者，以达到增加患者生存率的目的。目前临床最常用Khorana风险评分模型并未将淋巴瘤的组织亚型作为患者VTE风险的危险因素纳入其中[23]。本次研究结果提示，考虑到不同亚型淋巴瘤患者VTE发病风险的差异，应开发针对淋巴瘤患者的VTE风险模型，以达到针对不同风险程度的患者采取不同的应对措施，从而改善患者预后的目的。

需指出的是，本研究亦存在不足之处。首先，本研究作为回顾性研究，医生对于药物治疗的选择及初始治疗的时机，可能会导致治疗对患者VTE风险的影响的偏移；其次，本次研究仅仅比较了两种常见的淋巴瘤亚型，尽管是最常见的侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤。考虑到这些研究局限性，应谨慎对待本次研究结果。

利益相关声明：作者声明无潜在利益冲突。

作者贡献说明：林晓燕参与酝酿和设计实验，实施研究，采集、解释数据，起草、撰写论文；张杰明支持统计分析、获取研究经费、审阅论文。