IL-2、IL-10、TNF-α与含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染的关系研究*

刘 康 ,尹亚飞 ,周新伏 ,朱凯波 ,罗自勉△

湖南省湘潭市中心医院:1.血液病实验室;2.血液科,湖南湘潭 411100

多发性骨髓瘤(MM)是以克隆性浆细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤,发病率仅次于淋巴瘤,位于血液肿瘤第2位[1]。硼替佐米是目前抗MM 治疗的重要组成部分,具有良好的临床疗效,不良反应发生率较低[2],但是硼替佐米可增加MM 患者带状疱疹感染风险,相关报道显示MM 患者接受硼替佐米治疗后,带状疱疹感染发生率由11.0% 增加到22.3%[3]。带状疱疹病毒感染是在机体免疫力降低时潜伏在神经系统中的水痘-带状疱疹病毒重新激活后引起的病毒感染,早期感染缺乏特异的临床症状,易导致误诊,若延误治疗可遗留神经痛,严重影响患者生活和工作[4]。带状疱疹病毒感染可引起免疫系统激活,释放促炎因子,炎症因子进一步加剧局部炎性反应,引起细胞免疫和体液免疫应答紊乱,促使病情进展,现有研究发现带状疱疹感染急性期患者血清炎症因子与后遗神经痛的发生密切相关[5]。因此,探讨与含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染相关的炎症因子对早期发现带状疱疹病毒感染可能有重要意义,鉴于此,本研究拟探讨白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染的关系,以期为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年9月至2020年12月本院收治的113 例MM 患者为研究对象。纳入标准:(1)符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015 年修订)》[6]诊断标准;(2)均接受含硼替佐米方案治疗;(3)年龄50～70岁;(4)能耐受抗肿瘤治疗,预期生存期3个月以上;(5)患者及其家属均知情同意并签署同意书。排除标准:(1)接受其他抗肿瘤方案治疗者;(2)合并严重肝、肾功能损伤者;(3)中途放弃治疗、恶病质者。113例患者中,23例治疗期间感染带状疱疹病毒(感染组),带状疱疹病毒感染的诊断参考文献[7];90例无带状疱疹病毒感染(无感染组)。本研究已经获得本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 实验室检测 所有MM 患者均于入组后第2天清晨分别采集静脉血5 mL注入干燥试管和EDTA抗凝试管,干燥试管室温下静置30 min,待血液凝固后离心(3 000 r/min,离心半径10 cm,时间15 min),取上清液,采用Multiskan Sky High 全波长酶标仪(美国赛默飞公司)检测血清IL-2、IL-10、TNF-α 水平,试剂盒购自美国赛默飞公司。EDTA 抗凝试管标本混匀后采用Mindray全自动血液细胞分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测血红蛋白、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比;采用BS-280全自动生化分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测血肌酐水平。

1.2.2 临床资料收集 收集患者年龄、性别、东部肿瘤协作组(ECOG)评分、基础病史(糖尿病、高血压、高脂血症)、MM 分 型(IgG 型、IgA 型、IgM 型、轻 链型)、Durie-Salmon分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)、化疗方案(硼替佐米+地塞米松、硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)、实验室指标(血红蛋白、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、肌酐、IL-2、IL-10、TNF-α)、是否使用抗病毒药物预防。1.3 统计学处理 采用SPSS25.0统计软件对数据进行分析。正态分布的计量资料以表示,组间比较采用独立样本t检验。计数资料以百分数表示,组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析影响含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染的因素,采用受试者工作特征曲线(ROC 曲线)分析IL-2、IL-10、TNF-α诊断含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染组和无感染组临床资料的比较 感染组年龄、化疗方案中使用环磷酰胺比例、未使用抗病毒药物预防比例高于无感染组(P<0.05);两组ECOG 评分、淋巴细胞百分比、中性粒细胞百分比低于无感染组(P<0.05),性别、基础疾病、MM 分型、Durie-Salmon分期、血红蛋白水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 临床资料、实验室指标在感染组和无感染组间的比较

2.2 感染组和无感染组血清IL-2、IL-10、TNF-α水平比较 感染组血清IL-2 水平低于无感染组(P<0.05),血清IL-10、TNF-α 水平高于无感染组(P<0.05),见表2。

表2 感染组和无感染组血清IL-2、IL-10、TNF-α水平的比较()

表2 感染组和无感染组血清IL-2、IL-10、TNF-α水平的比较()

2.3 影响含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染的因素分析 以含硼替佐米方案治疗MM 是否发生带状疱疹病毒感染为自变量(赋值:0=否,1=是),以年龄、ECOG 评分、治疗方案(赋值:0=硼替佐米+地塞米松、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松,1=硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)、抗病毒药物预防(赋值:0=使用,1=未使用)、淋巴细胞百分比、中性粒细胞百分比、IL-2、IL-10、TNF-α水平(连续性变量原值代入方程)为自变量进行Logistic回归分析,最终淋巴细胞百分比降低、未使用抗病毒药物预防、低水平IL-2、高水平IL-10、TNF-α是含硼替佐米方案治疗MM 发生带状疱疹病毒感染的危险因素(P<0.05),见表3。

表3 影响含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染的Logistic回归分析

2.4 IL-2、IL-10、TNF-α诊断含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染价值分析 ROC 曲线分析结果显示,IL-2、IL-10、TNF-α诊断含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染的截断值分别为60.49 pg/mL、136.84 pg/mL、3.79 μg/L,曲 线下面积(AUC)分别为0.645、0.724、0.720,联合检测IL-2、IL-10、TNF-α诊断含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染的AUC 为0.891,高于IL-2、IL-10、TNF-α单独检测(Z=3.302、2.908、2.963,P=0.001、0.004、0.003),见表4。

表4 IL-2、IL-10、TNF-α单独及联合检测诊断含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染价值的效能分析

3 讨论

MM 是源自单个克隆的浆细胞恶性增殖,与体液免疫的先天性损伤有关,治疗相关免疫缺陷会增加MM 患者发生感染的风险[8]。硼替佐米是一种蛋白体抑制剂,可直接诱导骨髓瘤细胞凋亡,改善骨髓微环境,抑制骨髓瘤细胞结合至骨髓基质细胞,抑制细胞因子分泌和血管生成,在治疗MM 中有显著的效果[9]。值得注意的是,接受硼替佐米治疗的MM 患者发生带状疱疹病毒感染的风险显著增加,与地塞米松治疗MM 患者比较,接受硼替佐米治疗的MM 患者发生带状疱疹病毒感染的概率增加8%[10]。现有研究显示,硼替佐米可降低CD56+NK 细胞、CD8+细胞毒性T 细胞数量和功能[11],导致免疫功能受损。免疫功能紊乱进一步介导细胞因子分泌异常,以及过度炎性反应,诱发带状疱疹病毒感染[5]。

IL-2是由活化T 细胞分泌的具有多向性作用的细胞因子,可通过与细胞表面IL-2 受体结合刺激T细胞增殖、发育和分化,参与机体免疫应答和抗病毒感染[12]。IL-10可抑制IL-2、干扰素-γ和促炎因子产生,抑制单核细胞T 细胞增殖和NK 细胞活性,减弱宿主对病原体和微生物的过度反应,以维持免疫平衡[13]。TNF-α是由活化巨噬细胞和单核细胞产生的促炎因子,可启动和触发炎性反应,诱导IL-1β产生,IL-1β与TNF-α 协同促使IL-6 产生,扩大 炎性反应[14]。IL-2、IL-10、TNF-α是否与含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染有关尚不清楚。

本研究发现,含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染患者血清IL-2 水平低于无感染患者,IL-10、TNF-α水平高于无感染患者,可能与MM 带状疱疹病毒感染患者免疫系统紊乱,细胞免疫功能受损有关。张忠奎等[15]检测了43例高原地区带状疱疹病毒感染患者血清IL-2水平,同样发现IL-2水平较健康群体降低,许洁等[16]研究也证实,IL-10 水平升高与带状疱疹病毒感染以及遗留神经疼痛有关。ZHANG 等[17]指出,Th1/Th2 失衡与带状疱疹病毒感染有关,患者水泡液中IL-2水平低于对照组,IL-10水平高于对照组。陈付强等[18]报道结果显示,老年带状疱疹病毒感染患者血清TNF-α 水平亦增高,且TNF-α增高与带状疱疹病毒感染进展和神经疼痛有关。本研究回归分析结果显示,IL-2 水平降低、IL-10、TNF-α水平升高与含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染发生有关,推测含硼替佐米方案治疗可能导致IL-2水平降低,IL-10、TNF-α水平升高和带状疱疹病毒感染发生。分析可能的机制为硼替佐米可抑制CD4+T 细胞增殖,引起CD4+T 细胞数量减少甚至耗竭[19],硼替佐米还可通过抑制核因子-κB信号通路降低T 细胞、树突状细胞的数量和活性引起免疫失衡,IL-10、TNF-α合成增加,IL-2生成减少,引起全身炎性反应和免疫功能低下,导致带状疱疹病毒感染[20]。

本研究ROC 曲线分析结果分析显示,IL-2、IL-10、TNF-α诊断含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染的AUC 为0.645、0.724、0.720,说明IL-2、IL-10、TNF-α可作为含硼替佐米方案治疗MM所致带状疱疹病毒感染的诊断指标。联合3项指标后诊断效能明显提高,可见IL-10、TNF-α水平升高同时IL-2水平降低预示更高的带状疱疹病毒感染风险,对临床更有指导意义。

综上所述,含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染患者血清IL-10、TNF-α水平升高,IL-2水平降低,高水平IL-10、TNF-α,低水平IL-2是含硼替佐米方案治疗MM 所致带状疱疹病毒感染的危险因素,这3项指标可用于带状疱疹病毒感染的诊断。