FAR联合NLR对可切除胰头癌患者预后的价值

陈艳浩 王 骥 马红钦 刘 利 杜羽升 赵文星

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)恶性程度高，预后差，胰头癌占PC的70%～80%[1]。胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)是治疗胰头癌的主要手术方式，也是获得根治的唯一途径[2]。相关研究显示，接受PD的患者中位生存期仅为13个月[3]。但其预后多与术后病理指标相关，术前缺乏相应的手段，目前临床常用术前影像学检查及血清肿瘤标志物等指标并不能有效预测患者预后，而是否进行新辅助化疗等治疗，需要在术前即判断出患者的预后并以此制定个体化治疗方案。

近年来研究证实，术前炎症、凝血功能异常和营养不良在许多恶性肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用[4]。研究发现，患者术前的中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)与PC的不良预后相关，高NLR值患者的中位生存时间缩短[5]。同时，越来越多的研究表明机体的凝血和抗凝血功能平衡受肿瘤影响，纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)和血浆白蛋白(albumin，ALB)均可预测肿瘤患者预后[6, 7]。严征远等[8]研究发现，胃癌患者中纤维蛋白原与白蛋白比值(fibrinogen-albumin ratio，FAR)联合炎症指标，可在术前较为准确的预测患者的预后，但在胰头癌患者中尚未有报道。本研究旨在探寻术前FAR联合术前NLR对胰头癌患者的预后价值并为术前评估提供参考依据。

对象与方法

1.一般资料:选取2014年3月～2020年9月于徐州医科大学附属医院行胰十二指肠切除术的99例胰头癌患者为胰头癌组，胰腺良性病变患者78例为胰腺良性病变组，同期健康体检者80例为正常对照组。纳入标准：①临床资料完整，包括疾病分期、病理诊断、术前生化、凝血功能、肿瘤标志物、完整随访等；②所有患者均为初诊未接受任何治疗；③所有患者均在确诊后于本中心完成PD；④患者术前无感染、发热。排除标准：①其他恶性肿瘤；②合并其他脏器严重功能损害；③合并结缔组织病、炎症性疾病，术前使用抗凝药物或输注白蛋白；④术前放化疗。

2.观察指标:观察并分析3组患者性别、年龄、肿瘤TNM分期、糖类抗原19-9(CA19-9)、ALB、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、肿瘤直径、分化程度等。FAR、NLR的计算方法：FAR=术前外周血纤维蛋白原水平/白蛋白水平，NLR=术前外周血中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。通过ROC曲线得出术前FAR、NLR最佳截断值，根据最佳截断值分别赋予不同分值，其中，FAR<0.09和≥0.09分别赋予0分和1分；NLR<3.10和≥3.10分别赋予0分和1分。上述两项指标评分相加即为FAR-NLR评分，将所有患者分为3组：0分定义为既无高FAR也无高NLR值；1分定义为仅高FAR或单纯高NLR值；2分定义为高FAR同时伴有高NLR值。

3.随访：采用门诊、住院病历查阅及电话联系方式随访。前1年每3个月随访1次，2～5 年每半年随访1次，5年后每年随访1次，随访时间截止至2021年4月或患者死亡。总生存期(overall survival，OS)：从诊断至死亡或随访截止日期。

结 果

1.3组研究对象的基本资料及FAR、NLR水平对比:胰头癌组男性59例，女性40例，患者年龄63.2±10.5岁。良性病变组男性54例，女性24例，患者年龄62.0±8.0岁。正常对照组男性57例，女性23例，年龄59.0±9.1岁。3组研究对象性别、年龄比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。各组血清FAR、NLR水平比较，详见表1。

表1 3组间FAR、NLR水平比较

NLR.术前中性粒细胞与淋巴细胞比值;FAR.术前纤维蛋白原与白蛋白比值；与正常对照组比较，*P<0.05；与胰腺良性病变组比较，#P<0.05

2.FAR、NLR最佳界值的确定:通过FAR、NLR的ROC曲线分析可得，FAR预测胰头癌患者预后的AUC为0.749(95%CI：0.642～0.857)，当FAR取0.09时，此时敏感度为65.33%，特异性为70.83%。NLR预测胰头癌患者预后的AUC为0.767(95%CI：0.665～0.868)，当NLR取3.10时，此时敏感度为57.97%，特异性为87.5%。FAR-NLR联合预测胰头癌患者预后的AUC均高于FAR及NLR(AUC为0.807，95%CI：0.722～0.891，敏感度为65.33%，特异性为95.81%)，详见图1。

图1 FAR、NLR及二元Logistic回归联合预测概率的ROC曲线

3.FAR-NLR与胰头癌患者临床特征的相关性:在胰头癌组99例患者中，FAR-NLR0分组22例，FAR-NLR1分组38例，FAR-NLR2分组39例。统计学分析显示术前FAR-NLR分值升高与术后腹腔感染、胰瘘有关(P<0.05),详见表2。

表2 FAR-NLR与胰头癌患者临床特征分析[n(%)]

4.FAR、NLR与胰头癌患者生存期的相关性:FAR-NLR0、1、2分组比较，2分组中位OS为9个月，1分组中位OS为14个月，0分组中位OS为28个月，组间比较差异有统计学意义(P<0.001)，详见图2。

图2 不同FAR-NLR组胰头癌患者生存曲线的比较

5.影响胰头癌患者OS的危险因素分析：单因素分析结果显示，对OS有显著影响的是肿瘤直径、分化程度、FAR-NLR、胰瘘(P<0.05)。多因素COX分析模型表明术前FAR-NLR、肿瘤直径、分化程度是影响胰头癌患者OS的独立危险因素(P<0.05)，详见表3。

表3 影响胰头癌患者OS的单因素及多因素分析

讨 论

随着外科手术及器械的不断进步，肿瘤根治性切除率在不断提高，但胰头癌患者的预后并未得到显著的改善[9]。目前预后评估因素主要包括肿瘤分化程度、肿瘤直径、TNM分期等术后病理学指标，缺乏特异的术前相关预测指标。近年来涌现出多种血液学相关预后指标，但目前研究的血液学指标对于胰头癌预后评估效果不佳[10]；迫切需要寻找稳定、特异的预后指标，对患者进行危险分层，筛选出高危人群，进而对其进行个体化治疗，提高患者生存期[11]。

凝血功能异常和营养不良与恶性肿瘤的发生、进展密切相关。Li等[12]研究发现FAR可在多种实体瘤如胃癌、结直肠癌中进行预后评估。FIB是由肝细胞和肝恶性细胞合成的凝血相关蛋白，可促进肿瘤细胞的增殖和迁移[13～15]。ALB不仅反映癌症患者的营养状况，而且与全身炎症有关[16]。近年来研究证实，NLR是评估多种消化道肿瘤预后的一项新的血液学指标，由中性粒细胞与淋巴细胞对比形成[17,18]。中性粒细胞不仅能够产生细胞因子，且分泌活性氧和蛋白酶等物质，刺激血管内皮生长因子释放，从而加速肿瘤的增殖和远处转移[19]。淋巴细胞计数主要体现机体抗肿瘤的免疫状态，淋巴细胞数量的减少提示机体免疫功能异常，抗肿瘤功能低下[20]。当NLR增高时促进免疫调节因子如转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-10(IL-10)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等释放，从而抑制了自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)和活化T细胞抗肿瘤免疫反应，使肿瘤微环境改变，促进肿瘤生长。本研究尝试将FAR与NLR联合起来，FAR-NLR既包括炎性指标，又纳入营养状况及凝血功能，能够更好地反映患者全身免疫状态与炎症之间的关系，且FAR-NLR联合预测胰头癌患者预后的AUC、敏感度及特异性均高于单独预测指标，能更好地通过术前指标预测患者预后。

从生存分析中得出，随着FAR-NLR分值的升高，患者的生存时间逐渐缩短。原因可能为随着炎性指标的升高，机体产生更多的生物活性物质诱导血管生成，促进肿瘤转移。淋巴细胞、ALB降低，损害宿主的抗癌免疫功能，增加肿瘤细胞扩散的发生率，造成患者生存时间缩短。高FAR-NLR提示患者预后不良，因此对FAR-NLR高的患者尽可能提供个体化的联合治疗例如更加积极地进行术前的新辅助治疗等。COX单因素分析中，肿瘤直径、分化程度、FAR-NLR、胰瘘是胰头癌患者的不良预后因素，多因素COX分析表明FAR-NLR、肿瘤直径、分化程度是影响胰头癌患者总体生存率的独立危险因素。综上所述，术前FAR-NLR水平是胰头癌根治性手术后患者OS的独立危险因素，其作为一种新的术前预后预测模型，其具有简单易得，重复性好等优势，通过术前对患者进行评分筛选出高分患者并结合CT、MRI、超声内镜等术前影像学检查初步判断肿瘤直径、与血管关系、远处转移等情况，高危患者可考虑积极行术前新辅助治疗，以达到降期治疗目的，争取手术机会，提高患者远期生存率。

本研究中胰头癌组患者的FAR(0.11±0.33)及NLR(3.76±3.74)水平均明显高于良性病变组[FAR(0.07±0.03)，NLR(2.53±1.58)]与正常对照组[FAR(0.05±0.01)，NLR(1.93±0.74)]，说明了胰头癌患者术前即出现炎性指标高、营养差及免疫功能低下。笔者对99例胰头癌患者的临床特征与术前FAR-NLR的关系进行了分析，结果显示FAR-NLR分值升高与腹腔感染、胰瘘有关(P<0.05)，进一步说明炎性指标高、营养不良、免疫力低下的患者吻合口愈合不良发生率更高、更容易发生胰瘘及腹腔感染，而胰瘘也可引起腹腔感染、甚至大出血死亡。目前，研究者普遍认为胰腺质地柔软、胰管直径小、术中出血量大、术前ALB是临床胰瘘的独立危险因素[21]。本研究结果显示，FAR-NLR分值高者发生胰瘘腹腔感染的风险较高，为术后早期识别胰瘘、腹腔感染提供了新的预测指标，术前FAR-NLR评分较高的患者可术前予以肠内营养支持及静脉输注人血白蛋白等措施改善患者营养，预防性使用抗生素等抗炎治疗措施降低胰瘘、腹腔感染发生的机会，改善患者围术期并发症发生率。

本研究为小样本量、单中心的回顾性研究，今后需要开展大规模、多中心、前瞻性研究，有助于进一步探讨FAR-NLR对胰头癌患者预后的影响，从而更好地指导治疗。