活血化瘀中药对冠心病PCI术后出血事件影响的系统评价

吕丽娜，姜丽红

冠状动脉疾病是最常见的心血管疾病，患病率随着年龄的增加而增加，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是目前公认的治疗冠心病最重要的方法之一，可改善冠状动脉血流，恢复供血[1]。但PCI术后易出现出血及心血管不良事件，从而影响术后康复，甚至危及生命[2]。因此，有效抑制PCI术后出血，降低心血管不良事件，改善心绞痛的复发已成为临床研究的重点[3]。

中医学将冠心病归属于“胸痹心痛”，总属本虚标实证。临床研究发现，瘀血阻络是胸痹心痛最主要的病理所在[4]。针对冠心病PCI术后的治疗，临床以益气、活血、化瘀为主要疗法[5]。PCI术前或术后应用活血化瘀中药，虽然能改善病人心功能，但是否增加术后出血事件的结论存在争议。目前仍然缺乏活血化瘀中药是否增加冠心病PCI术后出血的高质量文献证据。本研究系统评价活血化瘀中药对冠心病PCI术后出血事件及心血管不良事件的影响，以期为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1.1 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究对象 成功实施PCI者，年龄>18岁。

1.1.3 干预措施 试验组：活血化瘀中药联合西药，包括含活血化瘀中药成分的汤剂、中成药、针剂等；对照组：西药常规治疗。

1.1.4 结局指标 ①主要指标：出血事件、心血管不良事件；②次要指标：再狭窄、心绞痛疗效及中医证候积分。

1.1.5 排除标准 ①非RCT；②重复发表的文献；③不能获得所需数据的文献；④试验设计不合理文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(WanFang Data)、PubMed、the Cochrane Library和EMbase数据库，搜索关于活血化瘀中药对冠心病PCI术后出血事件影响的RCT，检索时限为建库至2020年8月。追溯其所纳入文献的参考文献，已充分获得相关文献。检索采用主题词+自由词的方式。中文检索词包括冠心病、PCI、出血、中医、活血化瘀；英文检索词包括coronary disease，percutaneous coronary，PCI，PTCA，hemorrhage，traditional Chinese medicine等。

1.3 文献检索与资料提取 由2位研究者分别独立筛选文献，提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第3方协商解决。文献筛选时初步阅读文题筛选文献，剔除明显不相关的文献，再进一步阅读摘要和全文，以确定是否纳入。如有需要，则联系文献作者获取不明确但对本研究有价值的信息。资料提取内容：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间等；②研究对象的基线特征和干预措施；③偏倚风险评价的关键要素；④关注的结局指标和结果测量数据。

但是，这种令人激动的前景只是一厢情愿的幻象而已。《高兴》从第8分钟开始到8分50秒，短短的50秒中，用了29个镜头来展现刘高兴和五富刚到西安时的印象，其中大部分镜头采用了快速切换的剪辑手段:立交桥、交通路牌、大楼、商场、橱窗里的漂亮模特、街道、人群，组成了令人眼花缭乱的都市景观。然而，当镜头稳定下来以后，刘高兴和五富却走进了破落的棚户区。创作者似乎在说，繁华的都市只能给农民工看一看，真正属于他们的却是棚户区。都市为他们准备了特定的空间，他们和城里人的差异在他们到达都市前就已经形成了。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 采用Cochrane系统评价手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具进行偏倚风险评价，并交叉核对结果。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件和Stata 14.0软件进行Meta分析。二分类变量采用相对风险比(risk ratio，RR)为效应分析统计指标，定量资料以均方差(mean difference，MD)表示。各效应量均提供点估计值和95%置信区间(CI)。纳入研究结果间异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2值定量判断异质性大小。统计学异质性较小，则采用固定效应模型进行Meta分析；统计学异质性较大并无法确定异质性来源，则采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。异质性采用敏感性分析，或只进行描述性分析。采用Stata 14.0软件对纳入文献数大于8篇的结局指标进行发表偏倚检验，采用漏斗图进行分析。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 初检共获得相关文献554篇。逐层剔除不相关文献后，最终纳入15项RCT[6-20]，涉及1 789例病人，其中1例未能完成急诊PCI，择期行冠状动脉搭桥术，被剔除。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基线特征和偏倚风险评价结果 纳入研究的基线特征见表1；偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的基线特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 出血事件 15项RCT[6-20]报道了出血事件的发生情况，各研究之间统计学异质性较小(I2=0%，P=0.81)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两组出血事件发生率比较差异无统计学意义[RR=0.88，95%CI(0.68，1.13)，P=0.31]。详见图2。

图2 试验组与对照组出血事件发生率比较的Meta分析森林图

2.3.2 心血管不良事件 11项RCT[6-9，14-20]报道了心血管不良事件的发生情况，涉及1 540例病人。各研究之间统计学异质性较小(I2=11%，P=0.33)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组心血管不良事件发生率低于对照组[RR=0.48，95%CI(0.36，0.63)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 试验组与对照组心血管不良事件发生率比较的Meta分析森林图

2.3.3 再狭窄 3项RCT[9，17，19]报道了再狭窄的发生情况。各研究之间统计学异质性较小(I2=0%，P=0.86)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组再狭窄率低于对照组[RR=0.35，95%CI(0.17，0.72)，P=0.004]。详见图4。

图4 试验组与对照组再狭窄率比较的Meta分析森林图

2.3.4 心绞痛疗效 2项RCT[9，11]报道了心绞痛疗效。各研究之间统计学异质性较小(I2=0%，P=0.61)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组心绞痛疗效优于对照组[RR=1.23，95%CI(1.05，1.43)，P=0.010]。详见图5。

图5 试验组与对照组心绞痛疗效比较的Meta分析森林图

2.3.5 中医证候积分 2项RCT[7，19]报道了中医证候积分。各研究之间统计学异质性较小(I2=0%，P=0.67)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组中医证候积分优于对照组[MD=-3.11，95%CI(-3.70，-2.51)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 试验组与对照组中医证候积分比较的Meta分析森林图

2.4 敏感性分析 逐一剔除单个研究进行敏感性分析，结果未发生明显改变，提示Meta分析结果稳定性较高。

2.5 发表偏倚 针对出血事件发生率和心血管不良事件发生率两个结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，详见图7、图8。结合Egger′s检验结果，出血事件发生率(t=-1.21，P=0.247)与心血管不良事件发生率(t=-1.27，P=0.236)两个结局指标研究分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小。

图7 出血事件的漏斗图

图8 心血管不良事件的漏斗图

3 讨 论

本研究纳入的文献均为RCT，剔除风险较高文献进行敏感性分析，结果未发生明显变化。采用漏斗图进行发表偏倚检验，结果表明存在发表偏倚的可能性较小。提示纳入研究的文献结果稳定。

PCI术后的常规抗栓治疗已成为介入治疗术后的规范化用药，而术后出血事件发生逐渐引起临床重视[21]，主要以消化道出血、尿血、牙龈出血等为主，因此，如何平衡缺血与出血成为困扰临床医生的主要问题。活血化瘀中药联合西药常规治疗是否增加出血事件，并无精确报道。本研究结果表明：试验组与对照组相比，未增加出血事件的发生。说明对于PCI术前和术后的病人，临床可应用活血化瘀中药改善冠状动脉缺血，提高术后疗效。目前应用较多的活血化瘀中药有丹参、三七、川芎、红花、水蛭等。

心血管不良事件主要包括心绞痛复发、死亡、心力衰竭、再发心肌梗死、心肌缺血、靶血管血运重建等。Vershinine等[22]研究显示，在心血管介入治疗术后的6年中，相关心血管不良事件的发生率已高达40.4%。因此，如何减少PCI术后心血管不良事件的发生成为临床研究重点。本研究结果显示，试验组与对照组相比，能够显著降低PCI术后心血管不良事件的发生率。目前，越来越多的基础研究为活血化瘀中药防治心血管不良事件提供了更加科学化、系统化的证据支持。

本研究结果还表明：试验组与对照组相比，能降低术后再狭窄的发生率，可作为PCI术后的辅助治疗，但本次研究样本量较少，并不能作为有力证据。相关的一项Meta分析表明，活血化瘀中药防治PCI术后冠状动脉再狭窄优于单纯西药治疗，有一定的临床疗效[23]。补充了本次对于冠状动脉再狭窄研究的不足。

耿彬等[24-25]研究报道，活血化瘀中药联合西药治疗冠心病PCI术后心绞痛疗效优于对照组。王文会等[26]研究证实，中西药联合治疗PCI术后的中医证候积分有所改善。本研究对于心绞痛疗效与中医证候积分的研究样本数量虽然较小，但与临床近期报道的研究结论相符，故可作为参考依据。对以上两项结局指标将在今后研究中进行系统分析。

本研究存在的局限性：①本研究只有7项RCT报道了具体随机方法，并且15项RCT均未说明是否采用盲法，可能影响文献的研究质量；②纳入研究干预方案略有不同，对照组有常规西药治疗，也有单一西药治疗，可能会对结果造成影响；③纳入文献的样本量差异较大，可能造成一定的异质性；④本次研究纳入的文献中，活血化瘀中药较为宽泛，对于不同种类的活血化瘀中药或相同药物的不同剂型等方面缺乏深入研究；⑤本研究纳入文献干预时间不尽相同，无法确定中药干预时间长短是否会对出血事件产生影响。

综上所述，当前证据表明，活血化瘀中药不会增加冠心病PCI术后出血事件的发生，但可降低PCI术后心血管不良事件与再狭窄的发生率，提高心绞痛疗效。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更高质量的研究予以验证。