膀胱浆细胞样尿路上皮癌1例

李梓玉，杨 永，张翠薇，谢礼波，刘 勇

患者男性，70岁。无明显诱因出现肉眼血尿4个月余，伴尿频、尿痛，遂于2019年4月就诊于我院。男性泌尿系超声示膀胱壁低回声伴环状钙化，增强CT示膀胱左侧后壁局部不均匀增厚隆起(图1)；腹膜后大血管旁多发淋巴结肿大。膀胱镜检查见膀胱左侧壁有一宽基息肉状新生物，膀胱内广泛滤泡样及鱼鳞样改变，侵及膀胱颈口及双侧输尿管开口。

图1 增强CT示膀胱后壁局部不均匀增厚隆起 图2 肿瘤细胞呈条索状、团块状或者是腺腔样排列 图3 肿瘤细胞胞质比较丰富，嗜酸性，胞核大小形态比较一致 图4 肿瘤细胞GATA-3阳性，EnVision两步法 图5 肿瘤细胞HER-2(1+)，EnVision两步法 图6 FISH检测HER-2未见扩增

病理检查眼观：灰白色碎组织4枚，直径0.1～0.2 cm。镜检：整个肿瘤呈息肉状外生性生长模式，低倍镜下排列方式主要为腺腔样，部分边缘可见普通型的尿路上皮癌乳头样结构，中倍镜下见肿瘤细胞呈条索状、团块状或腺腔样排列(图2)，高倍镜下见肿瘤细胞胞质较丰富，嗜酸性，胞核大小形态较一致(图3)。肿瘤细胞间黏附性差，胞质丰富红染，局灶肿瘤细胞内可见空泡，细胞核圆形或类圆形，胞核较温和，核分裂象少见，有些肿瘤细胞见明显的偏位核。免疫表型：PCK、UroplakinⅡ、UroplakinⅢ、CK7、CK20、GATA-3(图4)和CD138均阳性，HER-2(1+)(图5)，EMA、CD45、CD38和CD56均阴性，Ki-67增殖指数为40%，FISH检测HER-2未见扩增(图6)。

病理诊断：膀胱浆细胞样尿路上皮癌(plasmacytoid urothelial carcinoma, PUC)。

讨论尿路上皮癌是膀胱最常见的一种恶性肿瘤，具有多种变异型，最常见为鳞状分化，其次是腺性分化，其中PUC具有高度侵袭性，约占尿路上皮癌的0.9%[1]。WHO(2016)泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类将不伴任何细胞外黏液产生的印戒细胞癌归入浆细胞样尿路上皮癌[2]。常见的临床表现为无痛性肉眼血尿，PUC浸润性强，可有膀胱和内脏器官弥漫性和深部累及，有较高的腹膜转移，也可有腹壁变硬和恶性阴茎异常勃起等症状[3-4]。PUC无明显特异性。在疏松的间质背景中出现较散在的肿瘤细胞，肿瘤细胞间黏附性差，细胞胞质丰富透亮或呈嗜酸性，胞核大，深染，可出现核偏位，呈浆细胞样。胞质内也可含有黏蛋白，出现空泡化或印戒样细胞特征。PUC镜下形态类似浆细胞瘤和淋巴瘤，在小组织活检标本中诊断较困难。免疫组化标记CK7、CK20、GATA-3、CD138呈不同程度的阳性，上皮标志物EMA常呈阴性，淋巴细胞标志物CD45、CD38、CD56亦常呈阴性。

鉴别诊断：(1)髓外浆细胞瘤：好发于上呼吸道，肿瘤细胞圆形，形态较一致，胞质嗜酸性或嗜双性，易进展为多发性骨髓瘤，免疫组化标记CK7、CK20常呈阴性。(2)淋巴浆细胞淋巴瘤：常累及骨髓，镜下见肿瘤细胞可包括小淋巴细胞、浆样淋巴细胞和浆细胞，细胞核可见Dutcher小体，免疫组化标记PCK、CK7、CK20常呈阴性。(3)神经内分泌癌：肿瘤细胞常呈菊形团样结构排列，细胞圆形、核仁可见，胞质嗜双性或透亮，肿瘤细胞的神经内分泌标志物CgA、Syn、NSE阳性。(4)横纹肌肉瘤：肿瘤细胞小，圆形、梭形、星芒状，位于黏液样基质内，胞质极少，嗜酸性，腺泡状横纹肌肉瘤腺泡腔内可见横纹肌母细胞，具有丰富的嗜酸性胞质和横纹，免疫组化标记desmin、Myogenin及vimentin阳性。(5)前列腺浆细胞样腺泡细胞癌：肿瘤细胞有明显的浆细胞样观，胞核深染，出现核偏位，胞质嗜酸性。免疫组化标记PSA、PSAP、NKX3.1和Cytokeration阳性，p63、CK20、CD38和GATA-3等均阴性，患者行去雄激素治疗后血清PSA水平下降亦支持该肿瘤的前列腺起源[5]。(6)转移性癌：胃腺癌膀胱转移的镜下形态与PUC相似，PUC肿瘤细胞周围可伴有普通型高级别尿路上皮癌，当缺乏该成分时，与转移性弥漫性胃腺癌较难鉴别[6]。

有文献报道采用膀胱根治术联合化疗对PUC有明显的疗效[7]。由于PUC恶性度高，患者预后较差，有研究者建议采取积极的治疗措施，包括对pT1期病变进行膀胱切除[8]。然而对于已失去手术指征，只接受辅助化疗的患者，疗效较差，复发率高。也有研究者对该治疗方案提出质疑，认为非侵及肌层和局限性PUC可行膀胱保留疗法[9]。研究发现HER-2蛋白过表达和基因扩增在PUC中频繁发生，表明HER-2可能为PUC的潜在治疗靶点之一[10]。目前并无尿路上皮癌HER-2检测指南，由于缺乏完整的细胞膜染色，乳腺癌评分系统不太适用于尿路上皮癌中HER-2状态的检测[11],有研究者运用胃癌的评分系统分析尿路上皮癌HER-2蛋白表达特征，并给出了与HER-2基因状态一致的免疫组化结果。尿路上皮癌HER-2蛋白表达评分系统仍需进一步分析。膀胱尿路上皮癌的抗HER-2治疗仍处在研究阶段。

PUC恶性度高，复发率高，预后差，易出现膀胱和内脏器官弥漫性累及腹膜播散，手术不易彻底清除，切缘阳性率高。Dayyani等[12]发现，PUC患者中位生存期为17.7个月，出现转移并行化疗的患者中位生存期为12.6个月。本例患者未行手术治疗和辅助化疗，随访1年，患者健在。现阶段PUC的诊断和治疗仍存在挑战，HER-2过表达可能为其治疗提供新方向，早诊断和早治疗可有效提高患者的生存期。