多发性内分泌腺瘤1型的妊娠期管理：家系临床和基因分析并文献回顾

叶志伟 邓洪容 刘芷谷 林惠敏 许雯 姚斌

【摘要】 目的 探討多发性内分泌腺瘤1型（MEN1）的妊娠期临床特点和管理策略。方法 收集1例MEN1先证者的性别、年龄、详细病史、临床症状、体征、实验室检查、影像学检查和病理学检查数据，并收集该MEN1家系中20名成员的人口学特征、临床特征和辅助检查。为回顾MEN1妊娠期病例，以“Multiple Endocrine Neoplasia Type 1”和“Pregnant”为关键词在Pubmed搜索，以“多发性内分泌腺瘤病”和“妊娠”在万方数据知识服务平台搜索。结果 本例MEN1先证者以垂体微腺瘤（溢乳、催乳素升高）、胰腺内分泌肿瘤（低血糖）及甲状旁腺腺瘤（无症状、甲状旁腺素和血钙升高）为主要临床表现。基因分析证实MEN1基因9号外显子（CGA>TGA，Arg415Term）突变为先证者致病基因。先证者的父亲和女儿携带该致病基因并有甲状旁腺功能亢进。先证者在药物治疗垂体微腺瘤和手术治疗胰腺内分泌肿瘤、甲状旁腺腺瘤后顺利妊娠并成功分娩1名女婴，其间无再次出现溢乳和低血糖发作，血PTH和血钙水平稳定，胎儿生长发育正常。共检索到相关英文病例报道7例，中文病例1例。总结既往文献报道的8例MEN1妊娠期病例，所有MEN1患者均于育龄期起病。甲状旁腺、胰腺和垂体是最常出现临床症状的内分泌腺体，多数患者存在家族史和相应的MEN1基因突变，其中7例患者在严密病情监测和治疗下成功分娩。结论 临床医师对妊娠期MEN1患者的积极检测和诊疗，将有助于改善MEN1患者及其子代的预后。

【关键词】 多发性内分泌腺瘤1型;MEN1基因;妊娠;常染色体;垂体腺瘤

Management for multiple endocrine neoplasia 1 during pregnancy： clinical and genetic analysis for a pedigree and review of literature Ye Zhiwei△， Deng Hongrong， Liu Zhigu， Lin Huimin， Xu Wen， Yao Bin. △Department of Endocrinology and Metabolism， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Yao Bin， E-mail： yaobin1910@126.com

【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics and management strategies for multiple endocrine neoplasia 1 （MEN1） during pregnancy. Methods The gender， age， detailed medical history， clinical symptoms and signs， laboratory， imaging and pathological examination data of a MEN1 proband were collected. And the demographic characteristics， clinical characteristics and auxiliary examination of 20 members from the MEN1 family were also collected. MEN1 cases during pregancy were searched from PubMed and Wanfang Data using the keywords of “Multiple Endocrine Neoplasia Type 1“and“Pregnant” in both English and Chinese. Results The main clinical manifestations of the MEN1 proband were pituitary microadenoma （galactorrhea， elevated prolactin）， pancreatic endocrine tumor （hypoglycemia） and parathyroid adenoma （asymptomatic， elevated parathyroid hormone and blood calcium）. Gene analysis confirmed that exon 9 of MEN1 gene （CGA > TGA， arg415term） was the pathogenic mutated gene. The father and daughter of the proband carried this pathogenic mutation and had hyperparathyroidism. After drug treatment for pituitary microadenoma and surgical treatment for pancreatic endocrine tumor and parathyroid adenoma， the proband was pregnant and delivered a female infant successfully. During this period， there was no recurrence of galactorrhea and hypoglycemia， the levels of parathyroid hormone and blood calcium were stable， and fetal growth and development were normal. A total of seven pregnant cases of MEN1 in English literature and one in Chinese literature were retrieved. It was found that all MEN1 patients developed onset of diseases at childbearing age. As for clinical symptoms， parathyroid， pancreas and pituitary were the most involved. Most patients had family history and MEN1 gene mutation. In terms of pregnancy outcome， seven patients delivered successfully under strict condition monitoring and treatment. Conclusion Clinicians’ active detection， diagnosis and treatment will help to improve the prognosis of MEN1 patients and their offspring.

【Key words】 Multiple endocrine neoplasia 1; MEN1 gene; Pregnancy; autosome; pituitary adenoma

多发性内分泌腺瘤1型（MEN1）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，发病率约为

1/100 000～3/100 000。1953年Paul Wermer首先描

述在相关个体中重复出现内分泌腺瘤病的病例，故MEN1又被称为Wermer综合征[1]。MEN1以可

能具备神经内分泌功能的多系统肿瘤为临床表现，其致病基因MEN1也存在很大异质性[2-3]。MEN1发病无性别差异，患者常于20～40岁开始出现临床症状，故MEN1可发生于育龄期女性。但目前妊娠期MEN1病例国内外仅有数例报道。因此，总结MEN1妊娠期临床特点和管理策略具有重要临床意义[4]。本研究拟从1例MEN1患者及其家系的临床表现和致病基因作为切入点，结合相关文献系统阐明MEN1妊娠期的临床特征和诊疗策略，拟提高临床医师对MEN1的妊娠期管理水平。

对象与方法

一、研究对象

先证者（Ⅲ-4）女，31岁，父母为非近亲婚配，其为第一胎第一产，足月顺产，出生时情况和生长发育情况与同龄人相仿，先证者确诊MEN1前既往无其他特殊病史。对先证者上下两代共39名亲属中的20名进行内分泌筛查和基因检测。先证者确诊MEN1前其上下两代亲属既往均无内分泌相关疾病病史。已向家系内所有参与研究的成员说明本研究的目的和流程，所有参与者均已签署知情同意书。

二、MEN1家系先证者临床特征的收集

收集先证者的一般资料、详细病史、临床症状、体征、实验室检查、影像学检查和病理学检查数据，并收集家系成员的人口学特征、临床特征和辅助检查。

三、MEN1家系基因鉴定和分析

取受试者外周血2 mL，使用Qiagen DNA纯化试剂盒提取DNA，使用DNA浓度检测仪检测外周血DNA的浓度及纯度。Primer 5.0软件设计10对MEN1基因引物外显子。全自动PCR仪进行MEN1基因扩增。PCR扩增产物进行MEN1基因测序。将测序结果与Pubmed公布标准基因序列进行对比分析，判定突变位点及编码氨基酸序列的变化。

四、MEN1妊娠期病例文献检索策略

为回顾MEN1妊娠期病例，在公共数据库上搜索相关病例。以“Multiple Endocrine Neoplasia Type 1”和“Pregnant”为关键词在Pubmed搜索。以“多发性内分泌腺瘤病”和“妊娠”在万方数据知识服务平台搜索。

结 果

一、MEN1家系临床特征

1. 先证者的病史及体格检查

先证者于2014年4月29日因反复发作意识不清6个月、停经3月余来我院住院诊治。2013年4月患者出现溢乳，无伴月经情况改变，于外院就诊发现血催乳素升高（1423.06 mIU/L），垂体MRI提示垂体前叶右侧分肿物，考虑垂体微腺瘤，规律服用溴隐亭。2013年10月家属晨起发现患者呼之反应迟钝，患者诉全身冷汗、心悸、头痛，进食后恢复清醒。2014年1月患者因停经于外院确认妊娠。2014年3月家属晨起再次发现患者不能唤醒，遂呼叫120，急救医师到达现场证实患者血糖偏低，予推注葡萄糖后神志转清。曾于当地医院住院诊治，住院期间反复出现晨起呼之不应，查空腹血糖最低1.6 mmol/L，口服葡萄糖后神志转清。起病以来排尿次数和尿量无改变，体质量无明显变化。否认服用影响血糖的药物。发病前既往史、个人史等无特殊。

入院体格检查：体温37.0 ℃，脉搏84 次/分，呼吸18 次/分，血压109/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。身高160 cm，体质量50 kg，BMI 19.53 kg/m2。神志清晰，无满月脸、水牛背，体毛分布正常。双侧甲状腺Ⅰ度肿大，质中等，可活动。

2. 先证者的诊治过程

入院后多次监测到患者低血糖发作，行同步胰岛素和C肽检测，胰岛素/葡萄糖比值> 0.3、修正指数> 85 μU/mg，提示内源性胰岛素增多（表1）。查糖尿病自身抗体阴性。多次查甲状旁腺素（PTH）升高，血钙水平升高，血磷正常，提示甲状旁腺功能亢进（图1）。血催乳素波动于大致正常范围，甲状腺、肾上腺相关激素水平未见显著异常。腹部MRI示胰腺尾部实性占位，考虑胰腺良性内分泌肿瘤（图2A）;肾上腺未见明显异常。甲状腺彩色多普勒超声（彩超）可见甲状腺左叶后方低回声影，不排除甲状旁腺来源;甲状腺未见明显异常（图2D）。甲状旁腺99m锝-甲氧基异丁基异腈（99mTc-MIBI）核素扫描：显像阴性。诊断考虑为MEN1[胰腺内分泌肿瘤（胰岛素瘤？），甲状旁腺腫瘤（腺瘤？），垂体微腺瘤（催乳素瘤？）]，宫内妊娠。依据患者及家属要求于2014年5月引产胎儿。2014年6月患者于我院外科行胰腺肿物+左侧甲状旁腺腺瘤切除术，术后病理提示符合（胰腺肿物）神经内分泌瘤（G1）（图2B、C）和甲状旁腺腺瘤（图2E、F）。患者术后无再次出现低血糖发作，仍存在一定程度的血PTH及血钙升高等甲状旁腺功能亢进表现（图1）。患者长期于我科随访，2015年10月患者再次妊娠，并在严密病情监测下于2016年6月成功生育1名女婴（详见后述）。2017年6月患者在我院随访期间发现血PTH和血钙水平显著升高，行彩超提示甲状腺右侧叶后下方占位，不排除腺瘤可能（图2G）。遂行右下甲状旁腺切除术，病理提示甲状旁腺增生（图2H、I）。术后血PTH及血钙均显著下降。患者仍长期规律随访，末次临床随访为2021年3月，无低血糖发作，监测血PTH、血钙和催乳素在正常范围（图1）。

3. 先证者家系成员的临床特征

对先证者家系20名成员进行临床评估。证实先证者父亲血PTH、血钙升高，提示甲状旁腺功能亢进。先证者女儿血钙升高，甲状旁腺功能正常。该家系中其他成员暂未发现明显代谢异常表现（表2）。

二、MEN1家系基因鉴定和分析

对该MEN1家系中20名成员进行MEN1基因测序（图3），共检测到可疑MEN1基因突变4个，分别是位于9号外显子的（CGA>TGA，Arg415Term）和（GAC > GAT，Asp418Asp）以及位于10号外显子的（TCT>ACT，Ser601Thr）和（GCA >ACA，Ala541Thr）。其中先证者携带9号外显子（CGA>TGA，Arg415Term）和10号外显子（TCT>ACT，Ser601Thr）突变。经过与PubMed上已发表的致病性MEN1突变比较匹配，确认9号外显子上的无义突变（CGA>TGA，Arg415Term）为先证者的致病基因（PMID：9215690）（图4）。先证者父亲和女儿与先证者携带相同的MEN1基因9号外显子突变，其他家系成员均不携带该突变。

对先证者上下两代共39名亲属中的20名进行基因检测，发现家系中多名成員为MEN1抑癌基因突变携带者，共检测到可疑MEN1基因突变4个。其中先证者携带9号染色体（CGA>TGA，Arg415Term）和10号染色体外显子（TCT>ACT，Ser601Thr）的突变。

三、妊娠对先证者MEN1的影响

本例MEN1先证者在经过垂体微腺瘤药物治疗，以及胰腺神经内分泌肿瘤和甲状旁腺腺瘤手术治疗后，处于MEN1病情稳定期。2015年10月患者再次妊娠，妊娠期间于我科严密监测MEN1的临床病情，未观察到低血糖发作，血PTH和血钙水平平稳并接近正常水平（图1）。

四、先证者MEN1对妊娠的影响

先证者同时在产科密切监测胎儿生长发育情况，未发现胎儿存在明显发育异常，于2016年6月成功生育1名女婴，其携带与先证者相同的9号外显子突变，并在出生后半年仍持续存在血钙升高，提示需要密切监测MEN1发病的风险（图1、表2）。

五、MEN1妊娠期文献回顾和临床特点总结

在PubMed搜索到相关文献5篇及其引用的MEN1病例报道2篇，共纳入英文病例报道7例;在万方数据知识服务平台搜索到中文MEN1妊娠期病例1例（表3）。8例患者中我国患者占3例，提示在我国也有一定数量的罕见病MEN1妊娠者。这些病例报道发表于2014至2021年，其中2021年3篇，提示MEN1患者的妊娠期管理近年来逐渐得到重视。所有患者均于育龄期起病，其中2例患者是在妊娠期才出现明显临床症状，提示MEN1与妊娠的相互影响。MEN1的临床症状方面，甲状旁腺（7例）、胰腺（6例）和垂体（5例）是最常出现临床症状的内分泌腺体。多数患者存在家族史（4例）和相应的MEN1基因突变（7例）。妊娠结局方面，7例患者在严密病情监测和治疗下成功分娩;1例患者因病情严重妊娠2次均于孕早期流产。

讨 论

本例妊娠期MEN1先证者的临床特点与既往文献报道的相一致：有家族史和基因突变，临床上主要累及甲状旁腺、胰腺和垂体，在手术和内科治疗病情稳定期成功分娩。提示上述临床特点可能是MEN1妊娠期临床症状的共性表现。

根据既往文献报道，MEN1临床表现多样，可表现为20多种内分泌和非内分泌肿瘤，包括原发性甲状旁腺功能亢进、胃肠胰肿瘤、垂体腺瘤、肾上腺、支气管和胸腺恶性肿瘤等，导致MEN1诊断困难[12]。对于MEN1妊娠期病例，应密切随访相关的临床指标，以保障母婴的健康。部分病例因严重的内分泌异常导致流产发生率显著增加，可能需要先控制MEN1相关内分泌紊乱，再考虑妊娠;但MEN1病情较稳定者，也有一些在严密病情监测和控制下安全分娩的病例报道[4-5，  7-11]。

MEN1相关内分泌肿瘤最常见的是甲状旁腺腺瘤，超过93%的MEN1患者存在甲状旁腺受累表现[1-2]。妊娠期甲状旁腺功能亢进对母体和胎儿均有严重影响，孕妇可因高血钙而出现肾结石、骨折、高血压、心律失常等;胎儿高血钙可导致其甲状旁腺功能抑制，造成胎儿发育受限、流产;新生儿期的甲状旁腺功能减退，可导致低血钙引起抽搐、声门闭锁，甚至导致婴儿死亡等[6]。本MEN1家系先证者存在低钙血症和血PTH升高，影像学提示甲状旁腺肿物，病理学证实为甲状旁腺腺瘤和甲状旁腺增生，提示甲状旁腺腺瘤相关的甲状旁腺功能亢进。本例MEN1先证者在妊娠前进行了第一次甲状旁腺腺瘤切除术，术后血PTH水平较术前下降、血钙水平较平稳。在此病情稳定时期再进行妊娠，安全度过了妊娠期。

MEN1患者常见的十二指肠胰腺内分泌瘤有胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰腺多肽瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠多肽瘤和无功能性肿瘤等。胰岛素瘤可导致低血糖。妊娠期低血糖可导致孕妇的脑部损害，表现为晕厥、昏迷等意识障碍或诱发痫性发作等，甚至可导致全身性损害，最终危及生命;低血糖对胎儿发育也可导致近期和远期影响。本例MEN1先证者反复出现清晨空腹时呼之不应、发作时低血糖、补充葡萄糖后症状迅速好转，符合胰岛素瘤相关的胰岛素分泌过多临床表现，影像学和术后病理学检查也确认了胰岛素瘤的诊断。本例MEN1先证者在妊娠期已经进行了胰腺肿物切除术，术后无再次出现低血糖发作，大大保障了患者妊娠期母胎的安全。

垂体腺瘤也是MEN1的常见临床表现，其中MEN1女性患者发生率更高，催乳素瘤最常见。本例MEN1先证者也存在影像学证实的垂体腺瘤及催乳素升高表现。经药物治疗，垂体腺瘤在妊娠前、妊娠期和妊娠后均保持病情稳定。

MEN1基因是一种抑癌基因，位于11q13号染色体上，包括10个外显子。MEN1基因的蛋白质产物称为Menin蛋白，其作用主要是调节细胞增殖的关键转录因子，从而抑制细胞增殖，可参与机体正常代谢调节，也可参与肿瘤的发生发展[13]。MEN1基因突变与MEN1发病密切相关。MEN1发病机制的“二次打击”学说认为，携带MEN1突变致病基因的个体，如进一步受环境因素影响（二次打击），可能出现MEN1发病。因此，目前的MEN1指南建议对先证者的一级亲属进行MEN1基因突变检测，并根据基因型制订定期的MEN1排查计划，以达到早诊断早治疗的目标[2]。类似地，对于妊娠期MEN1患者，MEN1突变基因检测指导下的、结合常规临床辅助检查的MEN1定期筛查方案，也将有助于其子代的MEN1病情评估和检测。

通过鉴定，证实该MEN1家系先证者基因突变位点位于MEN1基因9号外显子（CGA>TGA，Arg415Term，PMID：9215690），同时通过家系临床特征評估确定了该基因突变相关的临床表型主要累及甲状旁腺、胰腺、垂体等腺体，从而早期筛查出家系中仅出现亚临床病变的MEN1患者，即先证者父亲和女儿。该结果提示可对先证者的父亲和女儿进行长期临床随访，若发病则可做到早诊断早治疗。因此，严密内分泌检测和孕程监测，将有助于改善妊娠期MEN1患者及其子代的预后。

参 考 文 献

[1] Al-Salameh A， Cadiot G， Calender A， et al. Clinical aspects of multiple endocrine neoplasia type 1. Nat Rev Endocrinol， 2021， 17（4）： 207-224.

[2] Thakker R V， Newey P J， Walls G V， et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 （MEN1）. J Clin Endocrinol Metab， 2012， 97（9）： 2990-3011.

[3] Guru S C， Goldsmith P K， Burns A L， et al. Menin， the product of the MEN1 gene， is a nuclear protein. Proc Natl Acad Sci USA， 1998， 95（4）： 1630-1634.

[4] Daglar H K， Kirbas A， Biberoglu E， et al. Management of a multiple endocrine neoplasia type 1 during pregnancy： a case report and review of the literature. J Exp Ther Oncol， 2016， 11（3）： 217-220.

[5] Li J， Xu D， Liu X. Management of a multiple endocrine neoplasia type 1 during pregnancy： a case with primary hypertension. Gynecol Endocrinol， 2022， 38（1）： 94-96.

[6] Guo J， Gu N， Wang W， et al. Delayed diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 1 during pregnancy： a case report. QJM， 2021， 114（5）： 321-323.

[7] Ali D， Divilly P， Prichard R， et al. Primary hyperparathyroidism and Zollinger Ellison syndrome during pregnancy： a case report. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep， 2021， 2021： 20-0130.

[8] McCarthy A， Howarth S， Khoo S， et al. Management of primary hyperparathyroidism in pregnancy： a case series. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep， 2019， 2019： 19-0039.

[9] Kageyama K， Usui T， Yoshizawa K， et al. A novel deletion mutation in the MEN1 gene in a patient with prolactinoma and a family history of pancreatic tumors. Endocr Pract， 2014， 20 （9）： e162-e165.

[10] Mistry M， Gupta M， Kaler M. Pregnancy in multiple endocrine neoplasia type 1 equals multiple complications. Obstet Med， 2014， 7（3）： 123-125.

[11] 赵艾琳， 王文博， 李乃适， 等. 以高钙血症为主要表现的1型多发性内分泌腺瘤病合并妊娠1例报告. 重庆医科大学学报， 2019， 44（12）： 1619-1621.

[12] 郭宜晨， 段山， 杨川. 多发性内分泌腺瘤病1型一例. 新医学， 2015， 46（9）： 634-638.

[13] Agarwal S K， Burns A L， Sukhodolets K E， et al. Molecular pathology of the MEN1 gene. Ann N Y Acad Sci， 2004， 1014： 189-198.

（收稿日期：2021-11-22）

（本文编辑：林燕薇）