帕金森病病人焦虑程度与血清同型半胱氨酸水平的相关性分析

赵 艳，唐明山

焦虑是帕金森病(Parkinson′s disease，PD)病人最常见的精神障碍之一，与长期运动障碍，左旋多巴药物治疗时间长、剂量高，认知衰退，睡眠障碍等有关[1]。目前，关于帕金森病合并焦虑的潜在病理生理学机制尚不明确，国外有研究显示，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)通过氧化应激、神经兴奋性毒性等导致认知损害、焦虑抑郁等[2]。Hcy是由S-腺苷蛋氨酸去甲基产生的重要中间代谢产物，在神经退行性疾病、认知障碍、精神障碍等疾病的发生、发展过程中发挥着重要作用[3]。目前，关于帕金森病病人焦虑程度与血清Hcy水平相关性的研究较少。本研究通过检测帕金森病病人血清Hcy水平，分析其与帕金森病病人焦虑程度的相关性，为深入阐述帕金森病病人焦虑的发生机制、寻找新的治疗靶点提供循证医学支持。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年7月—2019年4月在重庆市巴南区人民医院门诊或住院的帕金森病病人116例，其中男60例，女56例；年龄47～82(65.20±8.65)岁。根据是否合并焦虑分为合并焦虑组(63例)和未合并焦虑组(53例)。本研究已通过医院伦理委员会审批。所有病人均签署知情同意书并配合研究。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 符合英国帕金森病协会脑库临床诊断标准：①缓慢起病；②具有以下3项症状中的至少2项：静止性震颤、肌强直和运动迟缓；③左旋多巴治疗试验反应阳性[4]。

1.2.2 排除标准 ①药物性、血管性、外伤后等各种原因所致的帕金森综合征；②进行性核上性眼肌麻痹、橄榄-脑桥-小脑萎缩、黑质-纹状体变性等帕金森叠加综合征；③合并炎症、肿瘤、自身免疫性疾病、肝肾功能障碍性疾病、血液系统疾病、遗传性疾病者；④长期服用叶酸、卡马西平、B族维生素等对Hcy检测造成影响的药物；⑤近3个月有使用抗焦虑或抗抑郁药物、糖皮质激素、抗过敏药物、免疫抑制剂等药物史者。

1.3 研究方法

1.3.1 研究工具

1.3.1.1 Zung焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS) 每个量表各含20个项目，每个项目采用4级评分：“1”表示没有或很少时间有，“2”表示有时有，“3”表示大部分时间有，“4”表示绝大部分或全部时间都有[5]。评定结果均需换算成标准总分，计算公式：标准总分=各条目累积分×1.25，SAS标准总分≥50分评定为焦虑，其中50～69分为轻度焦虑，70～79分为中度焦虑，80～100分为重度焦虑。通过SAS量表筛查计算标准总分判定焦虑严重程度。

1.3.1.2 帕金森病的改良Hoehn-Yahr(H-Y)分期 分期标准：0期为无症状；1期为单侧疾病；1.5期为单侧加躯干受累；2期为双侧疾病，无平衡障碍；2.5期为轻度双侧疾病，后拉试验可恢复；3期为轻、中度双侧疾病，某种姿势不稳，独立生活；4期为严重致残，仍可独立行走或站立；5期为无帮助时只能坐轮椅或卧床[6]。对所有入选病例按照改良H-Y分期标准进行严重程度判定，级别越高代表疾病程度越严重。H-Y 1期或2期为早期，H-Y 2.5期或3期为中期，H-Y 4期或5期为晚期。

1.3.1.3 帕金森病统一评分量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS)中运动功能分量表(UPDRS-Ⅲ) 共14个项目，每个项目采用0～4共5级评分，总分0～56分[7]。对所有入选病例应用UPDRS-Ⅲ计算运动功能的总分，分值越高代表运动障碍越严重。

1.3.2 标本采集与检测 所有入组病人于早晨空腹抽取肘静脉血4 mL，置于生化管中，收集血清，置于-80 ℃保存待测。使用日立7600 全自动生化分析仪和配套原装试剂盒检测血清Hcy，Hcy正常参考值范围为5～15 μmol/L。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 116例帕金森病病人中63例病人表现出典型的焦虑情绪，包括33例轻中度焦虑和30例重度焦虑。合并焦虑组和未合并焦虑组年龄、性别、体质指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、左旋多巴胺日均用量资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；合并焦虑组病人病程、SAS评分、UPDRS-Ⅲ评分和H-Y4期或5期病人比例均高于未合并焦虑组，而发病年龄、受教育年限均低于未合并焦虑组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 血清Hcy水平比较 未合并焦虑组和合并焦虑组病人血清Hcy水平分别为(10.49±5.68)μmol/L、(17.50±8.38)μmol/L，两组比较差异有统计学意义(t=-5.171，P<0.05)。

2.3 帕金森病病人血清Hcy水平与SAS评分、UPDRS-Ⅲ评分的相关性 经Spearman 秩相关性分析，帕金森病病人血清Hcy水平与SAS评分、UPDRS-Ⅲ评分呈正相关(r=0.664，P<0.001；r=0.546，P<0.001)。详见图1。

图1 帕金森病病人血清Hcy水平与SAS评分、UPDRS-Ⅲ评分的相关性

2.4 帕金森病病人合并焦虑的多因素Logistic回归分析 以帕金森病病人合并焦虑状态作为因变量，将性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、左旋多巴胺日均用量、病程、发病年龄、受教育年限、SAS评分、UPDRS-Ⅲ评分、Hoehn-Yabr分期变量纳入回归方程进行多因素Logistic回归分析(α入=0.05)，结果显示：病程[OR=1.158，95%CI(1.026，1.308)]、UPDRS-Ⅲ评分[OR=1.738，95%CI(1.236，2.445)]、血清Hcy水平[OR=6.508，95%CI(4.074，10.396)]为帕金森病病人合并焦虑的危险因素；受教育年限[OR=0.590，95%CI(0.472，0.737)]为帕金森病病人合并焦虑的影响因素。详见表2。

表2 帕金森病病人合并焦虑影响因素的多因素Logistic回归分析

2.5 血清Hcy水平对帕金森病合并焦虑或重度焦虑的诊断价值 经ROC曲线分析，血清Hcy诊断帕金森病病人合并焦虑的敏感度、特异度和曲线下面积(AUC)分别为74.60%、54.70%、0.748，截断值为11.730 μmol/L；血清Hcy诊断重度焦虑的敏感度、特异度和曲线下面积分别为83.30%、84.90%、0.903，截断值为16.605 μmol/L。详见表3和图2。

表3 血清Hcy诊断帕金森病病人合并焦虑或重度焦虑的临床价值

图2 血清Hcy诊断帕金森病病人发生焦虑状态或重度焦虑状态的ROC曲线

3 讨 论

帕金森病是老年人群中发病率较高的中枢神经系统退行性疾病，多伴有认知功能和运动功能障碍，严重妨碍了病人正常学习、社交、生活自理等，给病人及其家庭带来了巨大的经济压力，并容易引发焦虑、抑郁等精神负担[8]。李锐等[9]曾针对郑州大学第一附属医院收治的帕金森病病人焦虑状态进行调查，结果显示，发病率约为33.3%，其危险因素包括高龄、茶叶或咖啡饮用习惯、无运动习惯、病史长、有毒有害物质定期暴露、病情进展等。覃冰雁等[10]曾对深圳地区帕金森病病人进行抑郁和焦虑状态分析，结果显示，合并抑郁或焦虑的发病率约为41.62%和43.35%。由于本研究的目的是探讨Hcy在帕金森病伴发焦虑中的作用，并非调查该地区帕金森病合并焦虑的流行病学数据，故而需排除部分影响Hcy波动的因素，所以在本研究中有63例病人表现出焦虑症状，发病率约为54.31%，略高于国内的某些研究数据。

焦虑是帕金森病病人常见的非运动症状之一，其发病机制不明，因此，尚无标准的诊断或防治手段，目前只能通过针对相关危险因素加强健康教育和心理干预[11]。SAS评分量表、贝克焦虑量表(Beck Anxiety Inventory，BAI)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)等是临床常用的用于评估焦虑状态的诊断指标，叶瑞繁等[12]曾通过多中心、横断面设计对广州15家综合医院的焦虑病人进行抽样调查，证实SAS量表较BAI量表和HAMA量表信度和效度更高，故而在本研究中采用SAS评分≥50分作为焦虑症状的诊断标准。本研究通过对帕金森病合并焦虑或未合并焦虑病人的一般临床资料进行比较发现，合并焦虑组病人病程、SAS评分、UPDRS-Ⅲ评分、H-Y4期+5期病人比例以及血清Hcy水平均高于未合并焦虑组，而发病年龄、受教育年限均低于未合并焦虑组。随着SAS评分和UPDRS-Ⅲ评分增加，血清Hcy水平也相应增高，说明血清Hcy水平与焦虑程度相关。而且通过多因素Logistic回归分析显示，血清Hcy水平升高是帕金森病病人合并焦虑的重要危险因素。Hcy是一种含硫氨基酸，主要通过摄入体内的蛋氨酸进行脱甲基而形成，体内脱甲基酶代谢异常，可导致蛋氨酸代谢过程中的脱甲基发生障碍，从而引起血清Hcy水平升高[13]。血清Hcy水平升高，可能通过以下机制影响帕金森病病人的焦虑情绪：①血清Hcy激活细胞膜离子通道受体，引起钙离子内流，促进神经元细胞内氧化应激反应，氧化应激增强进一步引起黑质纹状体内多巴胺神经元细胞膜的脂质过氧化，加重前述中枢神经系统内黑质致密带、蓝斑、中缝核及中脑-皮质-边缘叶等多巴胺(dopamine，DA)路径神经元细胞变性、凋亡，导致与焦虑等情感障碍密切相关的众多因子，如去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、DA含量下降，从而加重病人的焦虑症状；②血清Hcy水平升高，提示体内甲基S-腺苷甲硫氨酸的生成减少，甲基代谢无法正常进行，去甲肾上腺素无法转化为肾上腺素，反馈性导致DA、NE含量降低；③Hcy水平升高导致四氢生物蝶呤合成过程障碍，而后者是酪氨酸和色氨酸羟化酶的重要辅酶，进一步影响DA和5-HT的合成[14-15]。因此，帕金森病病人产生焦虑情绪除了与社会心理因素有关外，内源性的生物因素也发挥着重要作用。

综上所述，血清Hcy水平升高是帕金森病病人伴发焦虑情绪的独立危险因素，并且与焦虑状态的严重程度呈正相关，临床上对于帕金森病病人应密切监视血清Hcy水平的变化，积极降低血清Hcy水平，以预防或缓解帕金森病病人焦虑症状的发生和进展。