生脉散加减治疗慢性心力衰竭急性加重的疗效及对血清GDF-15、可溶性ST2水平的影响

韩 毅，刘 涌，贾月霞，臧红敏

慢性心力衰竭急性加重是内科常见的一种急危重症，是老年人中的常见病和多发病，具有较高的发病率和死亡率[1]。当人体存在心肌功能疾病、血流动力超负荷和炎症时，会导致人体的心肌结构发生变化，对心功能造成一定的影响，进而发生慢性心力衰竭，若不及时治疗会发展为慢性心力衰竭急性加重，对病人危害较大，甚至导致死亡，其临床表现为乏力、胸闷、呼吸困难、心率加快、肺部啰音、胸腔积液[2-3]。生脉散出自《丹溪心法》主要组成为人参、麦门冬、五味子、五灵脂、丹参、玄胡，功效为益气生津、敛阴止汗[4]。生长分化因子-15(GDF-15)是反映病人心血管功能和疾病的一个标志物，与慢性心力衰竭急性加重的发生密切相关，当心力衰竭发生时，心室的容量和压力负荷也会随着增加，进而在慢性心力衰竭急性加重病人中呈现出较高的水平[5]。可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)通过激活心肌成纤维细胞的生成而参与心肌细胞的重塑，与慢性心力衰竭急性加重病人的预后密切相关[6]。本研究分析生脉散加减对慢性心力衰竭急性加重病人GDF-15、sST2水平的影响，为该中药在慢性心力衰竭急性加重的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年4月—2020年5月在石家庄市中医院就诊的慢性心力衰竭急性加重病人250例，按照抽签法分为西医治疗组和生脉散加减治疗组，每组125例。西医治疗组，男64例，女61例；年龄(66.84±11.06)岁；病程(2.11±1.69)年。生脉散加减治疗组，男65例，女60例；年龄(66.88±11.01)岁；病程(2.15±1.60)年。两组病人性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，病人及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 诊断标准 符合气阴两虚的诊断标准，主证：心悸、乏力、盗汗、胸闷、气短；次证：头晕，心烦、面色发红，舌苔少；脉象：脉细悬数。符合2个以上的主证，或1个主证、2个次证即可诊断[7]。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：符合《实用内科学》中关于慢性心力衰竭急性加重的诊断标准[8]；心功能Ⅲ级或Ⅳ级；临床表现为呼吸困难、肺部啰音加重、胸部X线提示肺淤血或肺水肿、心率>100次/min者。排除标准：1个月以内的慢性心力衰竭病人；伴有严重感染、严重肝肾功能不全的病人；恶性肿瘤；精神异常；伴有重度瓣膜肥厚、心肌炎、急性心肌梗死和心源性休克；自身免疫性疾病。

1.4 治疗方法 两组病人均给予常规治疗：限制钠盐的摄入，服用硝酸异山梨酯片(太原市振兴制药有限责任公司生产，国药准字：H14021755)10 mg，每天2次。西医治疗组服用贝那普利片(北京诺华制药有限公司生产，国药准字：H20000292)20 mg，每天1次，连续治疗5周。生脉散加减治疗组采用生脉散加减进行治疗，组方：人参9 g，麦门冬9 g，五味子6 g，五灵脂10 g，丹参20 g，玄胡15 g，阴虚有热病人，去人参加西洋参9 g，病情急重者全方用量加重，开水冲泡，每天2剂，每剂100 mL，连续治疗5周。

1.5 观察指标

1.5.1 GDF-15、sST2水平检测 空腹状态下抽取静脉血3 mL，以5 cm的离心半径，3 000 r/min的转速离心，-80 ℃的温度进行保存，10 min后对其进行检测。采用酶联免疫吸附法检测GDF-15、sST2水平，先用包被缓冲液将GDF-15、sST2稀释至最合适的浓度，在37 ℃下储存4 h，用洗涤液洗涤3次，每次4 min，加入含有抗原的标本，在特异抗体和抗原结合下形成抗体复合物，再次洗涤后，固相载体上只剩下特定抗体，加入酶标记特异性抗体与复合物中的抗体结合，使抗体被酶标记，洗涤后，载体上的酶量表示特定抗体的量，添加底物来显现颜色，通过颜色深度来分析GDF-15、sST2水平。

1.5.2 心功能水平检测 采用心脏彩色多普勒超声仪(广州索诺星信息科技有限公司)检测左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心排血量(cardiac output，CO)、心脏指数(cardiac index，CI)、每搏量(stroke volume，SV)水平。

1.5.3 不良反应统计 观察两组病人的用药情况并统计不良反应。

1.5.4 内皮素(endothelin，ET)、醛固酮(aldosterone，ALD)、肾素活性(plasma renin activity，PRA)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平检测 采用化学发光法检测ET、ALD、PRA、AngⅡ水平，先清洗转印膜，将转印膜剥离之后做好标记，在37 ℃下用TBS-T漂洗3次，再配置乳白色的封闭液，将漂洗过的转印膜放入封闭液中，在37 ℃下封闭40 min，将10×的抗体稀释液用双蒸水稀释成1×的抗体稀释液，然后用一抗的浓度来稀释一抗，将杂交膜放入杂交袋中，加入一抗工作液，封口，在37 ℃下孵育3 h，用TBS-T漂洗3次，然后用1×的抗体稀释液稀释二抗，最后根据用量取出ECL发光液A、B等量混匀，显色5 min左右，用纸吸去显色液，平铺一张透明的白纸，做好标记，显色2 min，观察显色情况，根据条带的强弱以及感光时间的长短，来鉴定ET、ALD、PRA、AngⅡ水平。

1.5.5 疗效评定标准 根据病人心功能的严重情况，可以将临床疗效分为临床控制、显效、有效和无效。临床控制：病人治疗后临床症状均消失；显效：恶心、头痛、胸闷等症状消失；有效：恶心、头痛、胸闷等症状减轻；无效：恶心、头痛、胸闷等症状减轻与治疗前相比没有明显的变化；恶化：恶心、头痛、胸闷等症状与治疗前相比更加严重。

2 结 果

2.1 两组血清GDF-15、sST2水平比较 治疗后，两组GDF-15、sST2水平均低于治疗前，且生脉散加减治疗组GDF-15、sST2水平低于西医治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组血清GDF-15、可溶性ST2水平比较 (±s)

2.2 两组心功能水平比较 治疗后，两组LVEF、CO、CI、SV水平均高于治疗前，且治疗后生脉散加减治疗组LVEF、CO、CI、SV水平高于西医治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组心功能水平比较 (±s)

2.3 两组ET、ALD、PRA、AngⅡ水平比较 治疗后，两组ET、ALD、PRA、AngⅡ水平均均较治疗前降低，且治疗后生脉散加减治疗组ET、ALD、PRA、AngⅡ水平低于西医治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组ET、ALD、PRA、AngⅡ水平比较(±s)

2.4 两组临床疗效比较 生脉散加减治疗组临床总有效率高于西医治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.5 两组不良反应发生情况比较 生脉散加减治疗组不良反应总发生率低于西医治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组病人用药不良反应发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

慢性心力衰竭急性加重病人的心肌收缩能力会下降，进而导致心脏的排血量不能满足病人机体代谢所需，而器官和组织就无法得到所需要的血液灌注，进而对人体造成伤害[9-10]。慢性心力衰竭急性加重发生的机制是心肌重构，临床表现为心室形状的改变，心肌重构会加快心肌的损伤，使病人心功能受到损伤，增强病人心肌代谢的能力，提高其心肌收缩功能和舒张功能是缓解慢性心力衰竭的主要方法[11]。中医认为慢性心力衰竭急性加重是由阴阳失调、气阴两虚、心气亏虚和血行瘀滞所引起的，需要益气养阴、健脾益气、活血化瘀和温阳利水来达到治疗效果[12]。生脉散的主要成分是人参、麦门冬、五味子。方中人参补肺气、生津液，为君药；麦门冬养阴清肺而生津；为臣药；五味子敛肺止咳、止汗，为佐药。三药合用，共奏养气生津、敛阴止汗之功[13]。生脉散加减方中加入五灵脂、丹参、玄胡；五灵脂可活血止痛、化瘀止血；丹参可除烦安神；玄胡可利气止痛[14]。GDF-15能促进心肌成纤维细胞的生长和胶原蛋白的沉积，通过抑制巨噬细胞活化和白细胞浸润来抑制炎症反应的发生，进而抑制慢性心力衰竭急性加重的形成。GDF-15在慢性心力衰竭急性加重中的作用机制比较复杂，但GDF-15与慢性心力衰竭急性加重的病情严重程度呈正相关，GDF-15的水平越高，病人的病情越严重[15]。sST2作为白介素-1(IL-1)受体家族的成员之一，是由单核细胞分泌的一种心肌蛋白，在慢性心力衰竭急性加重中通过拮抗炎性细胞来达到保护心脏的目的[16]。本研究表明，生脉散加减可有效降低GDF-15、sST2水平，抑制炎症反应，有效缓解病情的发展。

LVEF与心肌的收缩能力有关，是心室舒张末期脉搏的量和体积比的百分比。CO是指每分钟心室射出的血液的总量，左、右心室的CO是相等的，其与全身组织细胞的新陈代谢率相适应。CI是每平方米体表面积的心排血量，是不同个体心功能比较的最佳指标[17]。SV指一次心搏，一侧心室射出的血量，心肌的收缩力越强，搏出量越多，在慢性心力衰竭急性加重病人中其水平较低[18]。本研究结果显示，生脉散加减可改善病人LVEF、CO、CI、SV水平，增强病人的心功能。

ET主要存在于血管内皮、各种组织和细胞中，对维持血管张力和心血管系统的稳态起着非常重要的作用，是调节心血管功能的重要指标，还具有强大的正性肌力的作用，是目前最有效的缩血管的物质，在慢性心力衰竭急性加重病人中的水平较低[19]。ALD是肾上腺皮质球状带合成的一种固醇类激素，可以调节水盐代谢和血压激素，影响电解质和水的排泄，在维持机体内环境的稳定方面起着非常重要的作用，可作为慢性心力衰竭和内分泌疾病的诊断指标[20]。PRA是由肾小球细胞产生的一种水解蛋白酶，可作用于血管紧张素原，使其转变为血管紧张素，在慢性心力衰竭急性加重病人中呈现较低水平。AngⅡ是肾素-血管紧张素系统重要的组成部分，它可以引起血管的收缩，促进肾上腺皮质释放醛固酮[21]。本研究结果显示，生脉散加减可改善ET、ALD、PRA、AngⅡ水平，有效调节慢性心力衰竭急性加重病人的神经激素系统。本研究结果显示，生脉散加减的临床疗效较高，且未明显增加病人恶心、头痛、胸闷等不良反应的发生，临床应用较为安全。

综上所述，生脉散加减可有效控制慢性心力衰竭急性加重病人病情的进一步发展，改善GDF-15、sST2的水平，增强病人的心功能，有效抑制病人体内炎症反应，改善病人神经系统功能，且临床应用较为安全。