太子保心口服液对阿霉素致心力衰竭大鼠心功能的影响

翟建英，杨海润，何丽娟，朱晓光，李晋生，徐 意

美国心脏病协会(AHA)将慢性心力衰竭定义为一种复杂的临床综合征，是各种心脏结构或功能疾病损伤心室充盈和(或)射血能力的结果，其主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)、水肿(肺淤血和外周水肿)[1]，严重影响病人生活质量，具有高死亡率的特点。如何改善病人生活质量，降低病人再住院率和死亡率是临床和基础研究的热点。

太子保心口服液由太子参、人参、丹参、麦冬、五味子、檀香等组成，具有益气养阴、活血通脉的功效，用于气阴两虚、心脉瘀阻所致冠心病稳定型劳累性心绞痛的治疗。临床前期研究发现，太子保心口服液具有改善心肌缺血缺氧，扩张外周血管，增强心脏抗负荷的能力，提示太子保心口服液对慢性心力衰竭可能具有一定的治疗作用[2-3]。本研究通过制作阿霉素致大鼠慢性心力衰竭模型，观察太子保心口服液对心力衰竭大鼠心脏血流动力学和相关脏器指数的影响，初步明确本药对慢性心力衰竭的治疗作用。

1 材料与方法

1.1 实验动物 雌性SD大鼠64只，无特定病原体(SPF)级，体质量180～200 g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证号：SCXK(京)2016-0006，No.11400700301537。

1.2 实验主要仪器 多道生理记录仪(美国BIOPAC公司)、Millar导管(型号：SPR-320，美国MILLARINSTRUMENTS.INC公司)。

1.3 实验药物与试剂 注射用盐酸多柔比星(批号：1704E2)购自深圳万乐药业有限公司；太子保心口服液(批号：16262288)购自北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂；地高辛(批号：7HG0133)购自赛诺菲(杭州)制药有限公司。

1.4 模型制备与分组 随机选取12只SD大鼠作为正常组，其余大鼠随机分为模型组、地高辛组(0.05 mg/kg)及太子保心口服液高剂量(0.6 mL/kg)组、低剂量(0.3 mL/kg)组，每组13只。采用尾静脉注射盐酸阿霉素(4.0 mg/kg)法建立心力衰竭大鼠模型，正常组尾静脉注射生理盐水，其余各组尾静脉注射盐酸阿霉素4.0 mg/kg，共计3次，每5 d 1次[4]。造模同时开始灌胃给药，体积为10 mL/kg，连续灌胃给药12 d，正常组和模型组给予相同体积蒸馏水灌胃。

1.5 心功能检测 末次给药后1 h，各组大鼠经戊巴比妥钠50 mg/kg腹腔注射麻醉，仰卧位固定，分离右侧颈总动脉2 cm左右，结扎远心端，近心端用动脉夹暂时夹闭，在结扎线下方，用眼科剪剪一小斜口，将Millar导管由动脉壁切口向心脏方向缓慢推入左心室，固定导管，连接多道生理记录仪，测定左室收缩峰压(LVSP)、左室舒张末期压力(LVEDP)、左心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)和左心室内压最大下降速率(-dp/dtmax)。心功能检测过程中，数只动物因麻醉或其他原因未检测心功能(正常组2只，模型组4只，地高辛组1只)。

1.6 脏器指数 大鼠常规解剖，取出心脏、肝脏、肺脏、肾脏，生理盐水冲洗残血，滤纸吸干，称取脏器重量，计算大鼠脏器指数(脏器重量/大鼠体重×100%)，观察太子保心口服液对盐酸阿霉素致心力衰竭大鼠脏器指数的影响。

2 结 果

2.1 各组大鼠心率比较 与正常组比较，模型组心率减慢(P<0.05)；与模型组比较，地高辛组及太子保心口服液高、低剂量组心率有增快趋势，但差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 各组大鼠心率比较(±s) 单位：次/min

2.2 各组大鼠左心室内压比较 与正常组比较，模型组LVSP明显降低(P<0.05)；与模型组比较，地高辛组及太子保心口服液高剂量、低剂量组LVSP明显增加(P<0.05)。各组间LVEDP比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 各组大鼠左心室内压比较(±s) 单位：mmHg

2.3 各组左心室内压最大变化速率比较 与正常组比较，模型组大鼠+dp/dtmax、-dp/dtmax(绝对值)明显降低(P<0.01)，提示模型组心肌舒缩性能明显下降；与模型组比较，地高辛组及太子保心口服液高剂量、低剂量组大鼠+dp/dtmax、-dp/dtmax(绝对值)明显升高(P<0.05)。详见表3。

表3 各组左心室内压最大变化速率比较(±s)

2.4 各组体重及脏器指数比较 与正常组比较，模型组大鼠体重降低(P<0.05)，心脏、肝脏、肺脏、肾脏指数升高(P<0.01)。与模型组比较，太子保心口服液高剂量组心脏、肺脏指数降低(P<0.01)，太子保心口服液低剂量组大鼠心脏、肝脏、肾脏指数降低(P<0.05或P<0.01)。详见表4。

表4 各组体重及脏器指数比较(±s)

3 讨 论

慢性心力衰竭是导致成人死亡的重要原因之一[5]。我国心力衰竭病人占全世界心力衰竭病人的1/4，70岁以上人群中心力衰竭比例超过10%。随着我国老龄化社会的到来，慢性心力衰竭患病人群大幅增加不可避免，预计到2030年，心力衰竭的发病率将是2000年的4倍[6]。慢性心力衰竭已成为我国心血管病领域的重要公共卫生问题[7]，开展相关药物研发具有良好的经济和社会意义。

现代临床医家对慢性心力衰竭的病因病机的认识已基本趋于一致。2014年的《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[7]提出心力衰竭中医证型可归纳为气虚血瘀、气阴两虚血瘀、阳气亏虚血瘀3种基本证型，均可兼见痰饮证。太子保心口服液由太子参、人参、丹参、麦冬、五味子、川芎、檀香、桔梗组成，具有益气养阴、活血通脉之功效，可用于气阴两虚血瘀证。临床研究亦表明，太子保心口服液能够改善心肌的缺血缺氧，保护受损心肌，具有增强心肌抗负荷的作用[2]。基础研究表明，太子保心口服液能够降低心肌耗氧量，同时具有扩张外周血管，改善犬血流动力学的作用[3]。综合分析太子保心口服液临床和基础的研究结果、方中药物现代药理学研究成果以及中医治疗心力衰竭的治疗原则，提示太子保心口服液可用于防治心力衰竭，但其确切的药效学作用特点仍需进一步研究。

阿霉素是一类蒽环类抗癌抗生素，动物多次给予阿霉素后可出现阿霉素慢性心肌毒性表现，继而发展为心力衰竭。与机械性因素导致的心肌病模型比较，本模型建立成功率高，操作简便，常用于药物的疗效评价[8-10]。本研究通过观察太子保心口服液对阿霉素致心力衰竭大鼠血流动力学和脏器指数的影响，初步探讨太子保心口服液对心力衰竭的治疗作用，为临床应用与后续深入研发提供依据。

血流动力学是研究药物对心血管功能影响最常用的手段，可直接反映模型动物的心功能。LVSP是反映左室压力最常用的指标，心力衰竭后心肌收缩功能下降，LVSP下降。本研究结果显示，与模型组比较，太子保心口服液高、低剂量组LVSP明显升高，提示太子保心口服液具有增强心力衰竭后心肌收缩能力的作用。LVEDP反映左室前负荷，本研究结果显示，各组间LVEDP比较差异无统计学意义(P>0.05)。±dp/dtmax一定程度上反映室壁张力的变化速率，其中+dp/dtmax是评价心肌收缩性能的常用指标，对各种变力性干预十分敏感，但一定程度上受心率和前后负荷影响。当心率和前后负荷不变时，+dp/dtmax上升提示心肌收缩性能增强。本研究结果显示，与模型组比较，太子保心口服液高、低剂量组大鼠心率无明显改变，同时+dp/dtmax明显升高，提示太子保心口服液能够增强心力衰竭大鼠心肌收缩力。-dp/dtmax是评价心室舒张功能的重要指标之一，本研究结果显示，太子保心口服液具有改善心力衰竭大鼠左室舒张功能的作用。

心力衰竭发生后，存在肺循环和体循环淤血情况。本研究结果显示，模型组大鼠肺脏、肝脏和肾脏指数升高，提示模型大鼠出现肺、体循环淤血情况。给药后，模型大鼠肺脏、肝脏和肾脏指数降低，提示太子保心口服液可改善大鼠肺、体循环淤血情况，这可能与太子保心口服液增强心力衰竭后心肌收缩力和改善舒张功能有关。

综上所述，太子保心口服液具有增强阿霉素致心力衰竭大鼠心肌收缩力和改善舒张功能，减轻肺循环和体循环的作用，改善心力衰竭大鼠心功能，但其治疗心力衰竭的作用机制仍需进一步研究。