下尿路神经控制的研究进展

刘晓霞 杨凡妮

正常人体排尿反射过程是一个开-关系统，而开-关之间的相互转换是一系列高度协调且复杂的生理过程，需要整合大脑各部和脊髓各层对于排尿控制的神经信息，同时也需要协调膀胱上各类感受器的传入信息。当膀胱尿量充盈到一定程度时（400～500 mL），膀胱壁的牵张感受器受到刺激而兴奋，神经冲动沿传入神经上传，到达骶髓的排尿反射初级中枢；随后，神经冲动继续上传到达脑干的脑桥排尿中枢（PMC）区和大脑皮层的排尿反射高级中枢，从而产生排尿感。若此时排尿时机不成熟，大脑皮层产生指令抑制排尿，使膀胱暂时扩张储尿；待排尿时机成熟后，大脑皮层发出排尿指令下行至脊髓排尿中枢，由传出神经纤维传至效应器，传出纤维包括交感神经、副交感神经和躯体神经，分别分布于膀胱逼尿肌、尿道内外括约肌及尿道，使膀胱逼尿肌收缩、尿道括约肌松弛，尿液沿尿道经尿道外口排出。

1 下尿路感受器

1.1 膀胱的机械性感受器 膀胱壁上的机械感受器可感受膀胱壁内的压力，当膀胱排空时，膀胱上的机械感受器处于沉默状态；当膀胱充盈或被动扩张时，牵张感受器受到刺激而兴奋，通过多种离子通道的激活和蛋白的表达等途径将信号转换，使物理刺激转化为生物化学反应，最后转化为电信号随着传入神经上传[1]。研究表明，膀胱壁上的与膀胱牵伸相关的机械性感受器主要包括以下几种类型：（1）嘌呤受体，在膀胱和黏膜上有多种嘌呤受体亚型，主要有P2X3、P2X2/3 和P2Y 受体，可被三磷酸腺苷（ATP）激活，从而产生神经电位[2]；（2）上皮钠离子通道，钠离子通道通过Na+/K+-ATP酶、K+通道和Cl-通道共同维持细胞内外的电位梯度，从而调控Ca2+的移动，当膀胱上皮细胞受到牵伸后可激活钠离子通道的开放，从而产生动作电位[3]；（3）TRPV1 和TRPV4 受体是一类配体相关的门控阳离子通道蛋白，对多种阳离子，如Na+、Ca2+和Mg2+等均具有显著的通透性[4]。当膀胱充盈时，膀胱壁上的平滑肌受到机械牵伸后打开上述离子通道，细胞外的钙离子快速内流，激活分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族中的一个亚型JNK 通路。而JNK 活化可引发c-jun 的磷酸化过程，磷酸化的c-jun 是转录因子活化蛋白-1（activated protein 1，AP-1）的成分，从而引起AP-1 下游相关的多种生理过程[5]。研究显示，机械性拉伸刺激反应过程中，AP-1 介导的转录在调节肝素结合表皮生长因子（heparin-binding epidermal growth factor，HB-EGF）的基因表达中发挥重要作用。这提示了JNK 可能是膀胱平滑肌细胞在机械性牵伸激活时一个重要的信号转导途径[6]。

1.2 伤害性感受器和受体 下尿路中各部位均分布着不同的化学感受器，可接受不同类型的化学信号刺激，并将其转化为电信号沿着传入神经上传。伤害性感受器主要包括：（1）瞬时感受器电位香草酸亚型1 受体（transient receptor potential vanilloid receptor 1，TRPV1）是一种配体相关的门控阳离子通道蛋白，对多种阳离子，如Na+、Ca2+和Mg2+等均具有显著的通透性[7]；（2）瞬时受体电位锚蛋白1受体（transient receptor potential ankyrin 1 receptor，TRPA1）是与多种刺激有关的非选择性阳离子钙通道，可依据胞质内Ca2+浓度变化调节该通道的开放程度[8]；（3）酪氨酸蛋白激酶受体A/B（tyrosine kinase receptor A/B，TrkA/B），其中TrkA 主要是神经生长因子的受体，TrkB 是脑源性神经营养因子的受体，均参与下尿路神经调控过程[9]；（4）嘌呤受体（P2X，P2Y）在膀胱间质细胞、神经末梢、移行细胞、平滑肌细胞上均表达P2X 和P2Y 嘌呤受体，可感受细胞外环境中ATP 浓度的变化，转化感觉信息[10]；（5）垂体腺苷酸环化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP）受体，PACAP 是一种多效性的多肽结构，可与多种G蛋白耦联受体结合而被激活，如PAC1，VPAC1 和VPAC2 受体，主要参与机体应激反应[11]。上述多种感受器主要监测局部微环境中各种刺激因子及配体的变化，如冷刺激、化学或伤害性刺激如高钾、酸性环境、高渗、辣椒素等。此外，这类伤害性感受器和受体不但可在膀胱神经末梢中找到，而且在中枢神经系统如腰骶部脊髓背根神经节（DRG）均有分布[12]。

2 传入神经

传入神经纤维的末梢主要分布于膀胱和尿道壁的各层组织中，接收来自膀胱上皮、逼尿肌和间质细胞的感觉信号，可收集各层的机械刺激和伤害性刺激，通过腹下神经、盆神经和阴部神经将等感觉信号传递入脊髓，分别汇集于T11～L2和S2～4的背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）中[13]。盆神经的分布最广泛，在膀胱上皮、平滑肌层及浆膜均有分布，但其在各层的分布存在差异，从膀胱各层的传入神经投射到脊髓背外侧束（lissauer 束），终止于骶副交感神经核和DRG 区域。腹下神经末梢主要分布于膀胱固有膜和平滑肌层，阴部神经主要分布于尿道和尿道括约肌，神经汇合后上行均投射到骶脊髓[14]。各类传入神经在脊髓的自主神经核之间形成交互连接，共同协调下尿路各部位肌肉之间的活动，最终完成储尿和排尿的生理功能。

传入神经的类型可分为较细小有髓鞘的Aδ 纤维和无髓鞘的C 纤维。当膀胱处于排空状态，Aδ纤维处于静息状态，其传导速度为2.5～15 m/s；当膀胱内压缓慢增加但小于25 mmHg 时，膀胱的放电频率呈阶梯式增加[15]。当膀胱内压达到25 mmHg时，可通过激活有髓Aδ 纤维触发正常的排尿反射。C 纤维主要传导伤害感受和冷刺激，如炎症因子、高钾、低pH、高渗和其他刺激物[16]。当传入神经暴露在上述伤害性刺激因子作用下时，下尿路的感受器兴奋性增高，通过机械性感受器和化学感受器将刺激转化为电信号经传入神经上传。大约70%的传入神经元中含有多种神经肽，包括CGRP、P 物质、血管活性肠肽（VIP）、脑啡肽、垂体腺苷环化酶激活多肽（PACAP）、速激肽、甘丙肽和阿片肽。大部分的C 纤维神经元含有CGRP 和P 物质，因此通常用CGRP 来识别或标记这类C 纤维。

3 传出神经

支配膀胱的传出神经自中枢神经系统发出后下行入交感神经、副交感神经和躯体神经分布于膀胱逼尿肌、尿道内外括约肌及尿道。正常的排尿功能主要依赖于传出神经之间相互协调完成。

副交感神经节前神经元（parasympathetic preganglionic neurons，PPNs）位于S2～4脊髓节段的灰质侧柱，其发出神经轴突并入盆神经节中，经神经换元后的节后纤维下行分布于膀胱逼尿肌和尿道平滑肌。分布于膀胱的神经末梢分泌ACh，可激活膀胱逼尿肌上的M 型受体，引起逼尿肌收缩[17]。然而，分布于尿道平滑肌的副交感神经纤维通过增加NO 的释放使平滑肌松弛[18]。

交感神经节前神经元（sympathetic preganglionic neurons，SPNs）位于T11～L2脊髓节段，神经纤维延续至下腹部的节后神经，包括肠系膜下神经节、椎旁神经节和盆神经节。胆碱能SPNs 释放ACh 激活节后神经元上的N 型受体。交感神经节后纤维是肾上腺素能纤维，末梢可释放去甲肾上腺素激活膀胱壁上的β 受体而松弛膀胱逼尿肌，促进储尿[19]。同时，其也可以激活膀胱基底和尿道的α 受体，表现出兴奋效应，抑制排尿。因此，交感神经兴奋时通过松弛膀胱逼尿肌、收缩尿道，增大膀胱的储尿能力。

躯体传出神经元主要位于S2～4脊髓水平腹侧角区的Onuf’s 核，为胆碱能运动神经元，发出神经纤维后汇入阴部神经，主要分布于尿道外括约肌，通过激活烟碱受体调控横纹肌收缩，为唯一一条可受大脑皮层控制的传出神经。躯体神经的Onuf’s 核和自主神经元之间在脊髓背根神经节区域进行信息整合和交汇，这可能是膀胱和尿道反射在脊髓水平上进行信息整合的机制之一[20]。由于膀胱受自主神经和躯体神经的共同支配，而储尿和排尿过程中需要各部位肌肉相互协调，因此自主神经和躯体神经在各个阶段实时进行信息协调是非常必要的。

4 大脑排尿中枢

4.1 脑桥排尿中枢PMC PMC 也被称为巴林顿核，由位于双侧脑桥被盖和蓝斑的一小群神经元汇集而成。电或化学刺激PMC 神经元时，可引发膀胱的排空。巴林顿核中的神经元接受来自腰骶脊髓及导管周围灰质区（PAG）的信息，而PAG 作为整合膀胱信息的中继站，接受膀胱充盈程度的感觉信息，并将信息投射到各种不同的脑区，因此认为PMC作为排尿反射的信息整合中心协调各脑区活动。脑桥背外侧的两个区域参与了排尿，一个是M 区的中间神经元，投射至骶副交感神经核；另一个是L 区的神经元，轴突延伸至控制骶括约肌的运动神经元Onuf’s 核[21-22]。

4.2 大脑皮层 在排尿过程中脑桥上部的脑组织参与排尿的研究较少，一般认为排尿的随意控制主要受前额叶皮质的神经控制。右背外侧前额叶皮层和扣带前回（ACG）在排尿过程中是处于较为兴奋的状态，ACG 主要负责膀胱充盈、储存尿液的过程，而岛叶主要参与膀胱传入信息的加工和整合。部分边缘系统（海马复合体和杏仁核）也参与控制膀胱功能。导水管周围灰质区（PAG）和下丘脑的视前区在自主排尿过程中兴奋性增高。在膀胱充盈的过程中，导水管周围灰质区（PAG）、脑桥中心及中央扣带回的兴奋性均会升高。

5 神经递质

在膀胱的排尿和储尿控制过程中有多种神经递质共同参与，包括谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）、肾上腺素、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、速激肽、P 物质、脑啡肽（Enk）、血管活性肠肽、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）等。

PMC 的神经末梢可释放谷氨酸，通过激活NMDA 和AMPA 受体，兴奋PPNs，增强了储尿功能。PMC 神经元可表达CRF，而CRF 是参与膀胱反射的非常重要的一类神经激素和神经递质。巴林顿核（Barrington’s nucleus，BN）上的神经元高表达CRF，在脊髓水平上阻断CRF 以后可以增强巴林顿核的兴奋作用，引起膀胱收缩，因此认为CRF 具有抑制排尿的作用[23]。尾状核分泌的5-HT 可以调控脊髓背角的感觉传入，也可调节自主神经和运动神经的兴奋性，包括交感神经核、副交感神经核和Onuf’s 核。在大鼠体内，5-HT1A 受体亚型主要参与排尿控制，注射5-HT1A 受体激动剂后可增强膀胱和尿道反射，而这种效应可以被5-HT1A 受体拮抗剂所逆转[24]。A5 区域和蓝斑起源的去甲肾上腺素能纤维投射到腰骶部副交感神经和交感神经核，当电刺激蓝斑区域时可诱发膀胱收缩。研究认为肾上腺能α1受体主要调控膀胱储尿功能[23]。总而言之，去甲肾上腺素能和肾上腺素能通路主要增强脊髓节段的排尿反射。

在机体正常排尿时尿道处于放松状态，主要通过副交感神经通路进行控制，与NO 的释放有关，因此认为NO 是一种抑制性的神经递质。膀胱上皮可释放NO，NO 对膀胱逼尿肌的直接作用很小，但对膀胱传入和反射活动却有很明显的抑制作用，同时NO 可抑制膀胱传入神经元上的Ca2+通道，因此认为NO 主要参与膀胱上皮感觉信号的转导，调控炎症和疼痛通路[25]。

在膀胱上皮受到牵张刺激时促进ATP 释放，激活上皮下组织上的P2X2 和P2X3 受体，调节膀胱充盈和疼痛时的信号传入。P2X3 基因敲除小鼠表现为膀胱反射降低，提示在正常膀胱上P2X3 受体在调节神经与上皮之间相互作用时是必不可少的因素，因此认为上皮可通过释放化学信号直接或间接调控膀胱的功能。此外，ATP 可通过部分激活上皮上的嘌呤受体（P2X，P2Y），调控上皮细胞的膜运输能力[26]。因此认为上皮细胞可通过调节对ATP 的敏感性，从而调控膀胱在不同充盈状态下的信号传入过程。

膀胱上皮释放的前列腺素具有两个功能：（1）调节逼尿肌的活性；（2）上皮的保护作用。在人类的膀胱上皮中前列腺素的主要存在形式：PGE2>PGF2α>TXA2，PGE2可激活小鼠膀胱上皮细胞上的EP1 受体促进ATP 的释放，而在基因敲除EP1受体的小鼠膀胱内给药PGE2时，膀胱的过度激活效应可被阻断，表明PGE2主要通过激活EP1 受体参与膀胱上皮和传入神经之间的信号转导过程[27]。乙酰胆碱M 样受体在膀胱上的作用不仅限于收缩逼尿肌，还参与了膀胱上皮与传入神经间的交互作用。膀胱上皮细胞中M 样受体密度较高，且乙酰胆碱在安静状态下维持较低的基础释放量，当膀胱被牵伸或老年后，乙酰胆碱的释放量会明显增高从而促进排尿[28]。当膀胱上皮上的M 样受体被激活后可促进如ATP 等物质的释放，从而调控传入神经和平滑肌的活性[29]。因此，前列腺素及受体在调节膀胱的生理功能过程中占有非常重要的地位。

6 展望

正常生理性储尿与排尿活动高度依赖于下尿路极其复杂的神经调节，中枢神经系统包括大脑皮层、中脑、脑桥和脊髓共同协调神经功能，分别通过传入神经和传出神经综合协调控制下尿路器官，包括膀胱、尿道、尿道括约肌等。下尿路感受器将机械信号、化学信号等转化为电信号，通过脊髓低级中枢传至PAG，神经冲动上传到达脑干的PMC 区和大脑皮层的排尿反射高级中枢，从而产生排尿感。而大脑皮层通过调节下游的PAG 和PMC 等较低级神经中枢实现排尿的随意控制。研究下尿路的神经调控和生理功能，有助于理解在不同神经损伤后出现各种排尿功能障碍的发生机制，通过更为精准的药物或干预技术，达到治疗下尿路功能障碍的目的，为临床上的各种类型神经源性膀胱的治疗提供了理论支持。但由于下尿路神经控制的复杂性，仍有很多分子机制尚不明确，需进一步的深入研究。