粪菌移植能治自闭症？

倪晨

解放军总医院（301医院）第一医学中心粪菌移植过程中（杨光/ 供图）

今年13岁的茅茅在3岁时被确诊自闭症，10年来父母一直带着他四处治疗。2021年9月，父母带他参加了上海市第十人民医院开展的粪菌移植治疗前期临床研究项目。四个月的疗程之后，茅茅在情绪控制、运动协调性、睡眠状况、语言表达、肠道健康甚至社交方面都有了改善。家人说他“见到陌生人会做反应，在学校做早操也能跟上节奏了。”第四个疗程复诊时，茅茅还主动给医生送上了手写的祝福卡。

无独有偶，在茅茅参与粪菌移植项目进行到第一个疗程时，2021年10月，“山东16岁男孩通过粪菌移植治疗自闭症”的话题上了微博热搜。

2022年1月，上海市第十人民医院对外公布，通过对百余例自闭症患儿进行饮食调整，同时进行粪菌移植，接受四个疗程的治疗后，初步统计伴有胃肠道症状的患儿有效率可达60%左右，而联合小肠液移植的有效率可以提升至70%以上。

自闭症治疗引发社会关注的背后是一个残酷的现实，作为一种发病原因不明、可能伴随终生的神经发育障碍，自闭症的发病率正逐年上升。2019年《中国自闭症教育康复行业发展状况报告》内容显示，中国自闭症发病率达0.7%，当年已约有超1000万自闭症谱系障碍人群，其中12岁以下的儿童约有200多万人，并以每年近20万人的速度增长。

上海市第十人民医院儿科副主任医师杨蓉表示，临床发现自闭症儿童多伴有胃肠道症状如便秘和腹泻、食物过敏和不耐受、菌群失衡、某些营养元素缺乏、饮食结构单一等，这些都提示自闭症的发生可能和肠道功能障碍有关。

学术界目前普遍认为自闭症无法治愈，北京大学第六医院主任医师贾美香曾在一场自闭症公益活动上表示，“到目前为止可以非常肯定地告诉大家，没有一种药物、治疗手段能从根本上治愈孤独症”。

一边是逐年上升的发病率，一边是学术界普遍认可的“无特效药或治疗手段”，粪菌移植能否成为1000万自闭症谱系障碍人群的曙光？

2021年12月，经过了妈妈两个月的考虑后，自闭症儿童丫丫成为了上海某医院粪菌移植治疗自闭症研究项目的志愿者。

据丫丫妈妈介绍，丫丫报名的是小肠液移植和粪菌移植。所谓小肠液移植，就是从孩子家长身体中抽取小肠液并做成胶囊给孩子服用。

经过一系列检查，丫丫妈妈开始住院给女儿提供小肠液，一根提取小肠液的管子从她鼻子中插入，不打麻药，抽取到一定量后将管子取出。4天后，提取小肠液的管子从丫丫妈妈鼻子里拔出。丫丫妈妈说：“剩下就是等孩子的全套检测报告，然后开始服用粪菌胶囊和小肠液胶囊，每个月再到医院1次，届时抽血2管同时取下个月的胶囊”。

除了丫丫所体验的口服胶囊方式，粪菌移植還有通过肠镜将提取后的菌液注入肠道内、通过灌肠将菌液注入肠道内的方式。相比而言，口服胶囊的方式创伤性更小。

粪菌移植的是粪便中的菌群，并非粪便本身，“粪便能治病”这种说法并不科学。

上海市儿童医院消化科主任张婷介绍说：“一开始，粪菌移植技术适用于消化系统疾病，后来经过研究，医生们高度怀疑肠道菌群产生的化学物质会影响大脑功能，因此开启了将该技术扩展到神经领域的研究，其中就包括对自闭症的研究”。

张婷透露，早在约4年前，国内就陆续有团队开始尝试粪菌移植对自闭症患儿治疗的研究。至今，上海市儿童医院已经为4名自闭症患儿进行了粪菌移植治疗。

根据2021年8月上海市卫健委发布的《上海市菌群移植技术管理规范（2021年版）》，应用粪菌治疗的疾病包括精神系统疾病：自闭症、情绪障碍、多动症、抽动症等。

解放军总医院（301医院）第一医学中心儿科主任、主任医师杨光告诉《瞭望东方周刊》，肠脑轴在自闭症的治疗中目前还处于探索阶段。在一些动物研究中，调节肠道菌群的干预手段可一定程度上改善自闭症，但这些发现距离大规模的临床应用还有较大差距。目前有一些小规模的临床试验在探索粪微生态移植、益生菌、饮食干预等疗法对自闭症的胃肠道症状和行为症状的改善作用，一些初步结果表明，这些治疗手段可以产生一定效果。但哪些具体因素可能影响治疗效果，比如要避免哪些饮食成分，哪些益生菌菌株更有效，供体粪便菌群的组成及其与受体的匹配情况等等，目前还不清楚，或是没有定论。

肠道菌群和自闭症的因果之争

在上海市第十人民医院进行粪菌移植的茅茅，经常有稀便、挑食，第一个疗程后，大便得到了改善。

山东省济南市中心医院是上热搜的那位16岁男孩进行粪菌移植治疗的医院，该医院儿科主任赵红洋介绍，6岁的自闭症确诊儿童朱朱有很严重的便秘，且对海鲜产品过敏，通过粪菌移植术为朱朱进行两个月的治疗后，朱朱有了明显的改变。

“我们通过了解发现，可能有高达50%的自闭症患儿有明显的消化道系统疾病症状，包括腹痛、腹泻、胀气、便秘等。”张婷说，“而且根据家属反映，我们发现当患儿消化道症状加重时，其自闭症的核心症状，如拒绝与人交流等，也变得更加明显”。

上海市第十人民医院儿科副主任医师杨蓉表示，临床发现自闭症儿童多伴有胃肠道症状如便秘和腹泻、食物过敏和不耐受、菌群失衡、某些营养元素缺乏、饮食结构单一等，这些都提示自闭症的发生可能和肠道功能障碍有关。

“我们在这次临床研究中，进一步验证了肠道菌群失衡可能是导致自闭症发生的原因之一，该研究的结论与以往发表的相关研究成果一致。”杨蓉说。

广州中山大学附属第三医院主任医师、国内自闭症权威专家邹小兵认为：“自闭症发育领域肠道菌群疗法治疗自闭症现在处于探索研究阶段，远没有到下结论或成为一个常规治疗手段的时候。”

从医学角度解释，粪菌移植是通过科学的方式处理健康人体内的粪便，保留其中有益的肠道菌群，通过肠镜、口服胶囊等途径移植患者，为患者重建新的肠道微生态平衡，实现肠道内外疾病的治疗。

所谓“肠道外”，包括新兴研究领域的肠脑轴、肠肝轴、肠肺轴、肠心轴等多个系统，近年来对肠脑轴的研究进一步显示，肠道微生物可能通过改变肠道与大脑信号沟通的神经递质水平，从而影响大脑的功能。

在国内多家医院以粪菌移植治疗自闭症研究如火如荼时，2021年11月，一篇澳大利亚昆士兰大学研究团队发表在医学期刊《CELL》上的论文认为，自闭症儿童肠道菌群的差异是因为自闭症相关的饮食偏好所致，而不是肠道菌群差异导致了自闭症。

上述论文认为，自闭症与肠道菌群之间的直接关联可以忽略不计。自闭症儿童的刻板行为包括容易挑食，这样的饮食偏好导致饮食多样化较低，进而减少了他们肠道菌群多样性，导致他们更易出现腹泻等肠胃问题。研究团队得出的结论是，不应当宣称肠道菌群驱动了自闭症。

这一研究是否能全盘否定菌群对自闭症的影响？杨光认为，该研究没有探索菌群是否能影响自闭症的症状，不能用来否认菌群对自闭症的潜在影响。事实上，很多动物研究通过菌群移植、单菌定植等实验，都说明肠道细菌能通过代谢物、免疫、迷走神经等肠脑轴途径，对宿主大脑造成影响，包括影响宿主的认知功能和行为。当然，也不能过分拔高菌群的作用，自闭症是一个原因复杂的疾病，与遗传和环境因素都有关系，只看任何单一因素都是不科学的。

赵红洋认为，粪菌移植技术并非适合每一个自闭症患者。此技术仅对有便秘、腹泻、顽固性湿疹等消化道（过敏）症状的患者有效果，如果没有这些症状，即使行粪菌灌肠治疗，效果也不理想。

让许多自闭症患者家长感到困惑的是，粪菌移植术为什么“对不便秘的自闭症患者不管用”？对此，赵红洋解释说：“粪菌移植术治疗自闭症，在全世界范围内都属于比较前沿的探索性技术，自闭者相关研究提示肠道微生态、代谢、免疫与神经调控等都可能有关。许多国家的医学专家关注着粪菌移植术给每一种疾病治疗所带来的每一点变化，但确定的结论目前还没有”。

值得注意的是，中科院院士高福在2018年中国肠道大会的致辞中说，虽然健康与肠道的关系非常密切，但不能简单地把所有疾病都与肠道菌群联系起来，而应该更多地关注人体和微生物这一综合体。

疗效怎么看

一个学术界普遍认为“目前无法治愈”神经发育障碍，通过一项原本应用于消化系统的手术，何以改变患者的症状？又究竟改变了哪些症状？

在上海市儿童医院，从长达3到4个月的治疗结果来看，接受治疗的自闭症患儿的消化道症状得到明显缓解，其中3名患儿自闭症的核心症状也有改善。据医生反馈，这些核心症状体现在口头交流和眼神交流都显著增加，对医护人员治疗的合作性也有所提高。

上海市第十人民医院的100余例自闭症患儿接受四个疗程的治疗后，根据家长反馈，其中明显改善的临床表现主要集中在三个方面：睡眠质量改善、排便情况恢复正常、行為语言改善。

山东省济南市中心医院消化科的医生介绍，来自潍坊的16岁男孩刚到院治疗时不愿与人交流，经过6次粪菌移植治疗，男孩开始主动开口与家人沟通。

长期关注自闭症及相关领域研究的博主汪颐对此表示怀疑，认为“这个病例可能同时存在轻度自闭特质和轻度抑郁症，粪菌移植并没有改善自闭特质，而是提高了5-羟色胺的水平，改善了其轻度抑郁症的症状，使得孩子对压力的敏感性降低，从而使得孩子进入了稳态，可以同父母说话，但自闭特质并没有被消除”。

王丹丹师从北京大学魏丽萍教授，曾经在魏丽萍教授的Weilab（NIBS）任孤独症研究员，负责对自闭症患者的症状进行观察诊断工作，10年来用自闭症国际金标准的诊断工具ADIR和ADOS诊断过5000多个患儿。她接触了大量的自闭症患者，拥有丰富的基于谱系核心症状的工具诊断经验。

王丹丹正在给儿童做ADOS 评估（ 于丹/ 摄）

王丹丹告诉《瞭望东方周刊》，自闭症患儿的诊断，尤其是自闭症核心症状（社交沟通能力和重复行为）是否改善的确定，需要权威医生的面诊和通过国际金标准ADOS（Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS）和ADIR（Autism Diagnostic Interview-Revised，ADI-R）核心症状的评估来决定。仅靠家长自填量表和家长口述，诊断结果会带有很大的主观性。

她同时表示：“在一段时间的治疗期内，孩子本身的生长发育也是不可忽视的。”自闭症虽然普遍被认为“无法治愈”，但不代表确诊自闭症的孩子就不会发育，事实上，很多自闭症儿童随着年龄的增长，各方面的症状都在变化或者改善。

广州中山大学附属第三医院主任医师、国内自闭症权威专家邹小兵认为：“自闭症发育领域肠道菌群疗法治疗自闭症现在处于探索研究阶段，远没有到下结论或成为一个常规治疗手段的时候。”他强调，一些新的疗法应该探索，但必须遵守科学规则和伦理以及儿童（患者）利益最大化原则。

虽然手头拥有了一些粪菌移植治疗自闭症的案例，但张婷仍强调，从目前国内外临床研究进展来看，寄希望于粪菌移植彻底根治自闭症，恐怕不太乐观：“我们此前治疗的4名患儿，在暂停给药后，消化道和自闭症症状又再次出现了”。

“自闭症现在依旧是一个无解的难题，连病因和确切的发病机理还没能完全搞清楚。”张婷说，“但我们希望提供这么一个新兴的治疗方式，至少能够缓解患儿的病情，再配合其他学科的康复训练和治疗，帮助更多的自闭症患儿家庭”。