临床药师参与1例房颤患者继发急性脑梗塞抗凝治疗的药学实践

邱正国 李晋 陈薇 杨小娟

（1. 深圳市盐田区人民医院药剂科 深圳 518081；2. 中国人民解放军南部战区总医院药剂科 广州 510010）

近数十年来，房颤（atrial fibrillation, AF）患病率不断增高，AF可发生多种并发病，最严重是体循环血栓栓塞，特别是脑卒中，占80%。急性缺血性卒中合并AF患者，早期卒中复发风险和出血转化风险均较高。AF所致的缺血性卒中在14 d内的复发率高（发病7～14 d；复发率1.6%～10%）[1]，AF患者面临血栓及出血的双重危险，采取卒中风险评估和恰当的血栓预防措施，可有效降低AF患者缺血性脑卒中的复发率。因此，如何权衡利弊，把握个体化抗凝治疗尤为关键。本文为临床药师参与1例急性心梗合并房颤继发急性脑梗塞抗凝的治疗过程，适时提出用药建议，同时做好相关不良反应的监测、用药监护。现报告如下，以期为临床治疗提供参考。

1 病例摘要

患者男性，52岁，身高175 cm，体重75 kg。因“突发胸闷气促18 d，加重半天”于11月6日入院。患者缘于10月18日起无明显诱因突发胸闷、气促，伴心悸，无胸痛，无咳嗽、咳痰，无大汗，无头晕、头痛等其他不适，症状持续未能完全缓解，起初患者未重视。11月6日1：00左右患者胸闷、气促加重，伴心悸，不能平卧，时有咳嗽，咳少量白色泡沫痰。

体格检查：呼吸25次/min，血压145/102 mmHg。神清，端坐呼吸。呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺闻及少量湿性啰音，未闻及明显干性啰音。心率波动在130～180次/min，心律绝对不齐，脉搏短绌，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢不肿。

实验室检查：白细胞计数13.01×109/L；肌酐177 μmol/L，尿酸605 μmol/L；心梗三项阴性，血清脑钠肽1 090 pg/mL。心电图V1～V5ST段改变，提示房颤。心脏超声提示冠心病，前间隔及左室前壁心肌梗塞，左室收缩功能减低。

既往病史：高血压病史3年，最高血压曾达180/100 mmHg，规律服用“厄贝沙坦片0.15 g po qd、酒石酸美托洛尔片50 mg po bid”治疗，未规律监测血压。否认其他病史。吸烟30年，每天30支，少量饮酒。无食物药物过敏史。

初步诊断：①冠心病：急性前壁心肌梗塞；急性左心衰竭。②心律失常：房颤。③高血压，Ⅲ级（很高危组）。

2 治疗经过

患者入院第1天，心率波动在130～180次/min，心律绝对不齐，脉搏短绌，气促、端坐呼吸，医嘱予以低分子量肝素钠注射液0.4 mL ih q12h，阿司匹林肠溶片0.1 g po qn、硫酸氢氯吡格雷片75 mg po qd，盐酸胺碘酮注射液0.3 g注射泵持续注入tid，去乙酰毛花苷注射液0.2 mg iv tid、呋塞米注射液20 mg iv qd等治疗。药师建议同时给予患者口服华法林抗凝治疗，但临床医师考虑口服治疗效果较慢，且会增加出血风险，未采纳药师意见。入院第2天，患者小便失禁，言语不清，右侧肢体无力，无胸闷、气促。查体：脉搏：113次/min，血压：123/62 mmHg。神志清楚，查体配合。右侧肢体抬举无力，右上、下肢肌力2级，右侧巴氏征（＋）。急诊行头颅CT提示左颞部低密度灶改变。请脑病中心会诊：考虑左侧颞部脑梗塞，已无急诊溶栓指征，加用脑神经营养，改善脑循环等治疗，停用阿司匹林，警惕脑出血转化。将盐酸胺碘酮注射液调整为盐酸胺碘酮片200 mg po bid。入院第3天，患者仍有言语困难，右侧肢体活动障碍无明显恢复，脉搏：120次/min，血压：131/89 mmHg。入院第5天，脉搏：84次/min，血压：124/98 mmHg，盐酸胺碘酮片调整为200 mg po qd，加用琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg po qd。入院第6天，患者行高压氧治疗，停用盐酸胺碘酮片，琥珀酸美托洛尔缓释片调整为47.5 mg po qd。入院第7天，早上查房时，患者经药物转复为窦性心律，医师考虑心源性脑梗塞易出现出血转化，担忧出血而推迟抗凝治疗时间。药师查阅相关资料，充分权衡，建议予以低分子量肝素钠注射液0.4 mL ih q12h和华法林片2.5 mg po qd合用，考虑到联合氯吡格雷，国际标准化比值（international normalized ratio, INR）调控在2.0～2.5之间[2]，医师采纳意见。入院第12天，查INR 1.98，停用低分子量肝素钠。入院第18天，再次复查INR为2.41，心率波动在78～90次/min，血压控制可，无胸闷、胸痛症状，言语困难，右侧肢体活动无明显改善。家属要求出院，予以办理出院，继续予以华法林钠片2.5 mg po qd出院治疗。

3 分析和讨论

根据患者男性，52岁，无糖尿病及外周血管疾病，但有心衰、高血压病、急性心肌梗塞，入院时CHA2DS2-VASc评分为3分，予以低分子量肝素钠初始抗凝治疗，然而患者入院第2天继发急性脑梗塞。针对该患者脑梗塞急性期是否需要抗凝治疗，药师结合患者具体情况进行分析。

3.1 继发脑梗塞急性期使用抗凝治疗的必要性

房颤患者急性脑梗后进行抗凝，如果时间太早，会使脑卒中出血转换的风险大为增高。该患者发生急性脑梗塞后CHA2DS2-VASc评分为5分，发生脑卒中后再发卒中的风险显著增高，房颤继发脑梗后应该积极抗凝以预防下一次的卒中。这是一个两难的选择。根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]的推荐，对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择性地早期进行抗凝治疗。然而，《心房颤动：目前的认识和治疗的建议-2018》[4]明确指出了房颤继发的不同程度的脑梗后重新开始启动抗凝的时机。建议重启抗凝时机为1-3-6-12天原则（证据级别C）。该患者栓塞风险评估CHA2DS2-VASc＝5分（心衰、高血压、血管病变各1分，中风2分），出血风险评估HAS-BLED评分＝3分（高血压、卒中、药物各1分），显示栓塞和出血风险均较高。针对在该患者身上出现的治疗矛盾，有文献指出，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的净获益可能更大，因而不应将出血危险因素视为抗凝治疗的禁忌证[2]。药师结合患者病情进一步分析：首先，分析该患者症状，心脏超声提示前间隔及左室前壁心肌梗塞，可能近期急性心肌梗塞。心电图提示房颤，房颤反复发作，持续时间＞7 d，非自限性，为持续性房颤，发生反复缺血事件风险很高，除抗血小板治疗外，还应予抗凝治疗，以减少血栓性事件发生。其次，继发脑梗后，发生脑卒中后再发卒中的风险显著增高。从该患者情况来看，积极予以抗凝治疗是显著获益的。最后，安全性方面，主要担心的是脑卒中后的出血转化，研究显示，年龄、大面积梗死、出血性卒中、血小板计数低、超敏C-反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）水平高、肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）下降是急性缺血性卒中合并房颤患者发生症状性出血转化危险因素[5-6]。因此，综合患者的具体情况，年龄52岁，左侧颞部脑梗塞，未出现大面积梗死，血小板计数、hs-CRP指标正常，入院第1天和第6天的肌酐值分别为177 μmol/L、158 μmol/L，肌酐值未再下降，该患者脑梗塞急性期予以抗凝治疗获益是大于风险的。

3.2 抗凝治疗的时机

《心房颤动：目前的认识和治疗的建议-2018》[4]建议对于轻度卒中美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale, NIHSS）评分＜8分的患者，3 d后即可启动抗凝治疗（证据级别C）。研究显示，房颤继发急性脑梗塞发生后4～14 d开始使用抗凝药与4 d前或14 d后开始使用抗凝药相比，缺血性卒中发生显著降低[7]。Deguchi等[8]回顾性分析300例非瓣膜房颤患者合并急性缺血性卒中的患者中，NISSH评分＜8分的患者急性期3 d后给予抗凝治疗是安全的。本研究患者头颅CT提示左颞部低密度灶改变，无脑出血转化，NISSH评分＜8分，属于轻度卒中。回顾病例，患者继发脑梗塞后经抗血小板、调整心功能、控制心室率、神经营养等治疗后，血压控制可，心功能改善，临床症状稳定。上述这些症状都是有利于早期启动口服抗凝剂的有利因素。因此，经药师与医生沟通，于患者脑梗塞后第5天予抗凝治疗。

3.3 使用抗凝药物的品种

抗凝药物品种口服选择上主要以华法林和新型口服抗凝剂（new oral anticoagulants, NOAC）。患者房颤合并急性心梗，传统的口服抗凝药华法林在众多权威指南中仍得到推荐使用，大多数NOAC在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者二级预防的众多临床试验研究中未见终点获益，部分还见临床相关出血风险增加，导致诸多大型Ⅲ期临床试验被停，但利伐沙班除外[9]。Hong等[10]研究发现，房颤合并轻度急性脑梗塞早期给予利伐沙班在预防卒中复发的有效性和安全性与华法林相似。结合患者情况，患者房颤合并急性前壁心肌梗塞，继发急性脑梗塞，入院肌酐值177 μmol/L，计算GFR 45.83 mL/min。药师建议优先选择口服华法林抗凝，INR调控在2.0～2.5，如果患者INR波动比较大，且依从性差可选择利伐沙班，根据肾功能调整剂量。医生采纳意见。患者入院第7天予以低分子量肝素钠注射液0.4 mL ih q12h和华法林片2.5 mg po qd合用，入院第12天INR 1.98，停用低分子量肝素钠，第18天INR 2.41，INR平稳，在整个治疗过程中，未发现患者有出血等不良反应。

4 总结与体会

该患者入院后诊断急性心梗合并房颤继发急性脑梗塞，如何平衡此类患者抗凝治疗获益和风险是比较棘手的问题。在该病例治疗过程中，临床药师积极评估出血转化风险因素，并根据患者临床特点、出血转化危险因素评估早期抗凝治疗的时机，结合患者具体情况制订安全有效的抗凝治疗方案。因此，临床药师应充分发挥药学专业优势，积极参与该类病例的药物治疗，真正体现自身价值。