烟雾病临床分型研究进展

韩广淞，倪俊

烟雾病（moyamoya disease，MMD）是一种以颈内动脉末端及其分支起始处进行性狭窄伴随颅底异常新生血管网形成为特征的脑血管病。该病女性多发，日本、韩国、中国等东亚国家的发病率较高，文献中报道的患病率约在3～16/10万[1-2]。受遗传、年龄、受累血管范围、血管狭窄严重程度以及侧支代偿形式等因素的影响，MMD的临床表现形式多样，主要包括TIA、脑梗死、脑出血、癫痫、头痛、认知障碍等[2]。临床上通常根据患者的上述表现将其分为缺血型、出血型和无症状/非特异性症状型MMD。本文总结了自MMD命名以来研究者对其临床分型流行病学特征认识的演变过程，并对MMD不同临床分型可能的遗传背景、病理生理机制和影像学表现进行综述，为基于不同临床分型的MMD治疗决策提供参考。

1 烟雾病临床分型流行病学特征认识的演变

M M D最早由日本学者Takeuch i和Shimizu于1957年报道并描述，其特点为颈内动脉末端及其分支大脑中动脉、大脑前动脉近端进行性狭窄或闭塞，伴有异常的侧支血管[3]。在之后的临床实践中，按照首发症状的不同，MMD被分为缺血型、出血型、无症状/非特异性症状型3种类型。研究发现，MMD临床分型的分布在不同地区、人群间存在明显差异。在日本，多数MMD患者以缺血型表现为首发症状，其中TIA和脑梗死分别约占30%，脑出血约占25%。而韩国则以脑出血更常见，出血型MMD约占43%[4-5]。中国发表的1项MMD队列研究入组了2002-2017年共4128例MMD患者，发现TIA、脑梗死和脑出血为首发症状的患者比例分别为48%、23%和16%，其中中国的北部和东北部地区以缺血型MMD多见，出血型相对较少[6]。Zhang等[7]的多中心回顾性研究纳入了中国47 443例MMD患者，数据分析显示MMD的年发病率为1.14/10万，其中41.7%和30.9%的患者分别以脑梗死和TIA为首发症状，脑出血仅占27%。

MMD发病年龄存在2个高峰：5～15岁和40～50岁[1]。在MMD命名后最初的数十年内，多数研究认为成年MMD患者的症状以脑出血为主，儿童MMD患者则以脑缺血为主。Suzuki等[8]总结了1961-1980年间确诊的MMD数据，发现成年患者仅20%表现为缺血症状，而且脑出血比例显著高于儿童MMD患者。分析原因可能是在MMD认识的早期，儿童期发病的缺血性脑血管病患者更倾向于接受相对全面的血管评估，因此更多的MMD被识别和诊断，而以缺血性脑血管病为主要表现的成年MMD患者常按照动脉粥样硬化性病变进行诊治而漏诊MMD，这种血管筛查比例的偏倚，一定程度上导致了MMD认识早期对成年期和儿童期MMD临床分型的认识偏见。

进入21世纪后，随着TCD、MRA等无创血管影像技术的开展与普及，以缺血症状发病的成人MMD患者也逐渐接受更加全面的颅内血管影像学评估，这使得更多的成人缺血型MMD患者被发现。此后，越来越多的MMD流行病学研究发现，缺血型在成人MMD患者中的比例有所上升，且逐渐占据了主要地位。Kuroda等[9]的研究中发现，近50%的成人型MMD患者以TIA、脑梗死等缺血症状为主要表现。在Baba等[10]报道的MMD队列中，出血型MMD有1个发病高峰，为35～39岁；而缺血型MMD有5～9岁和45～49岁2个发病高峰，进一步分析发现，虽然成人组的脑出血比例（24.3%）仍高于儿童组（2.7%），但10岁以上的患者表现为缺血症状的比例为53.5%。国内高山等[11]总结了北京协和医院自TCD应用于临床后（1992-2004年）收治的54例MMD患者的临床特点：年龄17～49岁，其中72%以包括脑梗死和TIA在内的缺血性表现为首发症状，脑出血仅占15%。研究者认为虽然脑出血好发于成年人，但无论儿童期还是成年期，MMD的临床表现都以缺血症状为主，尤其是TIA。2021年发表的中国多中心MMD流行病学调查也得出了类似结论，以脑梗死、TIA等缺血性症状为首发表现的病例占成人型MMD患者的75%以上[7]。

长期以来，无症状型MMD患者的发现多来源于对确诊MMD患者的家系筛查，因此其患病率可能一直被低估。Yamada等[12]报告了1994年开始的1项日本全国性调查研究，结果显示，在总计2193例MMD患者中仅有33例无症状型患者（1.5%）。近年来，由于卒中健康教育的普及以及无创血管影像检查的广泛应用，以头痛、头晕为主诉的患者更多地接受了颅内血管评估，而且脑血管检查评估在健康体检中也逐渐被推广，因此越来越多的无症状/非特异性症状的MMD患者被筛查发现，这使得无症状型MMD的比例逐渐增加。2010年报道的中国南京MMD队列中无症状型患者仅占4.9%，而2012年中国北京单中心MMD队列的数据显示，以非特异性症状为首发表现的MMD患者占到了15.6%[13-14]。北京协和医院脑血管病团队自2017年开始建立MMD/烟雾综合征临床影像生物标志物前瞻性队列，迄今共收集了215例患者的资料，其中163例MMD患者中有83例（50.9%）在入组时无TIA、脑梗死、颅内出血或蛛网膜下腔出血等临床脑血管事件，且在最长随诊5年的时间内并未发生脑血管事件（未发表数据）。以上结果提示，随着无创血管影像筛查技术的逐渐普及，无症状型MMD患者越来越多地被识别和关注，这些患者的自然转归及治疗决策值得进一步探索。

2 不同分型烟雾病的遗传背景和生物标志物

虽然目前MMD的发生机制尚不清晰，但研究显示，MMD具有明显的家族遗传倾向，家族中患有MMD的人群患病风险较一般人群明显升高[15]。已经确定位于17q25的RNF213基因是MMD的易感基因，该基因不仅参与调节脂质代谢、核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）介导的炎症、NO介导的血管保护等MMD病理生理机制的各个方面，还与非MMD颅内大动脉疾病、冠状动脉病变和肺动脉高压有关。存在RNF213c.14429G＞A（p.R4810K）基因突变的MMD患者呈现发病年龄更早、更多以缺血性脑血管病为首发症状以及后循环血管更易受累的特点[16]。Wu等[17]对170例中国汉族MMD患者和507例对照者进行了RNF213基因型的分析，结果发现22例（13%）MMD患者存在R4810K突变，且R4810K突变显著增加了MMD患者的脑梗死风险；28例MMD组患者存在A4399T突变，且A4399T突变与脑出血显著相关。上述研究显示，虽然缺血型和出血型MMD患者都以RNF213为主要易感基因，但两种临床亚型在疾病发生发展过程中，其基因型和转录水平可能存在潜在差异。

相较于西方国家中脑血管狭窄以颈部血管受累为主，东亚国家以颅内动脉狭窄更多见，而MMD亦呈现类似的东亚好发的种族和地区分布规律[1]，RNF213基因或可解释该现象的潜在遗传背景。2014年进行的一项针对美国亚裔/非亚裔MMD患者的遗传学研究发现，56%的亚裔MMD患者存在RNF213p.R4810K变异，而所有非亚裔患者均未发现该变异[18]。Bang等[19]基于血管造影和HR-MRI检查，对纳入的234例颅内动脉粥样硬化和288例MMD患者进行了基因分析，结果发现21.4%的颅内动脉粥样硬化和69.1%的MMD患者存在RNF213基因突变，而且在颅内动脉粥样硬化患者中，RNF213突变携带者比非携带者相对更年轻，更可能存在MMD家族史。上述研究提示RNF213基因在MMD和颅内动脉粥样硬化的发生中均发挥作用。

MMD典型的病理学改变为不伴动脉粥样硬化和炎症的平滑肌细胞增生以及继发腔内血栓形成[14]，针对该病理学改变的MMD相关生物标志物在不同临床分型中也存在差异。循环内皮祖细胞的形态和功能异常、血管平滑肌细胞特异性肌动蛋白2（alpha-actin，ACTA2）突变等现象在动脉粥样硬化性缺血性脑血管病和MMD患者中的发生率均比健康人群升高，而且相比于颅内动脉粥样硬化患者，上述两种变化在MMD患者更加常见[20-21]。该现象提示血管内皮细胞和平滑肌细胞异常增殖在MMD颅内血管进行性狭窄和缺血性卒中的发病中可能具有重要作用。Wang等[22]通过对出血型MMD患者的血清外泌体和内皮细胞的蛋白质组学分析发现，血清外泌体可通过影响内皮细胞线粒体功能参与MMD脑出血的发病过程，该结果为出血型MMD患者的治疗提供了潜在靶点。MMP-9的主要作用是维持细胞外基质降解和重塑的动态平衡。有研究发现出血型MMD患者的MMP-9水平显著高于缺血型MMD患者，并以此建立了MMD患者脑出血预测模型，基线血清MMP-9水平＞1011 ng/mL预测成人MMD自发性脑出血风险的敏感性为70.37%，特异性为71.88%[23]。此外，血管内皮生长因子、粒细胞-吞噬细胞集落生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子等生物标志物均可能与MMD发病相关，但目前尚无研究关注上述指标在不同临床MMD分型间的分布差异[20]。

3 不同分型烟雾病的血管病变特点和影像学表现

MMD患者脑出血的主要原因为异常侧支血管网或动脉瘤的破裂，侧支血管在血流冲击下出现血管壁中层变薄或形成微血管瘤，均可导致脑出血[14]。颅内大血管进行性狭窄导致的低灌注是缺血型MMD患者TIA和脑梗死发生的主要机制。儿童哭闹、发热、过度换气等因素可加重脑灌注不足，诱发儿童MMD患者脑缺血发作[2]。继发于颅内血管狭窄的血流动力学改变导致的局部血栓形成、血管塌陷也是出现流域性梗死的机制之一。针对MMD的HRMRI研究发现，颅内血管管壁增厚和强化与脑梗死和脑出血存在一定相关性，不同于颅内动脉粥样硬化的偏心斑块，MMD患者的病变血管在HR-MRI成像中表现为同心圆形狭窄，信号均匀且可见侧支血管[24-25]。此外，早期的病理学研究和现代基于HR-MRI的影像学研究均证实，MMD患者易发生大脑中动脉管腔内血栓，尤其发生急性缺血事件时更易检出腔内血栓。因此推测，慢性进行性狭窄的无症状MMD患者在某些诱因下发生血流动力学改变后可导致腔内血栓形成，进而在原本全脑低灌注基础上发生脑梗死。上述研究结果为缺血型MMD患者的抗栓药物治疗提供了一定的理论依据。

缺血型和出血型MMD患者在受累血管分布和侧支代偿特点等方面存在明显差异。Zhao等[26]的研究发现成人MMD患者脑梗死的发生与同侧大脑后动脉狭窄程度呈正相关。Tan等[27]总结了262例MMD患者的DSA特点，发现只有当椎动脉受累时大脑后动脉P1段才会出现狭窄，可能的原因是大脑后动脉P1段在胚胎发育中与椎动脉同源，而大脑后动脉其他部分发育自颈内动脉。Jang等[28]比较了79例急性脑梗死和96例急性脑出血MMD患者的临床影像资料，结果发现大脑前动脉闭塞、胚胎型大脑后动脉、合并颅内动脉瘤等在出血型MMD患者中更常见。目前在外科手术实践中常根据血管吻合支类型把MMD分为与靠近皮层动脉吻合（皮层、硬脑膜、软脑膜、骨膜等）和与主干动脉（Wills环、颅底动脉）吻合2大类，其中后者，尤其在丘脑、脑室旁、脉络膜附近存在侧支血管吻合支时，脑出血的风险明显增高[29]。

4 无症状型烟雾病的临床特点

无症状型MMD常被描述为临床病程中无TIA、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血等脑血管事件，但部分患者可表现为头痛、头晕等非特异性症状[30]。头痛的机制可能为扩张的脑膜和软脑膜侧支血管刺激了硬脑膜中的痛觉感受器[14]。研究显示，无症状型MMD患者以女性多见，更易出现双侧颈内动脉同时受累，且具有年龄较大患者的疾病分期更晚的特征[31]。在日本，无症状MMD患者中无症状脑梗死的发生率显著高于正常人群，Hirano等[30]对既往文献的总结发现，未经手术干预的无症状型MMD患者临床卒中事件的年发生率为2.4%～5.7%。但目前尚无大型临床试验探究无症状型MMD的遗传背景、危险因素、影像特点、临床转归等方面的特点，未来值得进一步研究探索。

5 基于不同临床分型的烟雾病治疗策略

对于发生过TIA或脑梗死的儿童患者，反复TIA发作或脑梗死复发的成人患者以及伴有严重脑血流动力学异常的MMD患者，应考虑外科血管重建术治疗[32]。2019年《烟雾病治疗中国专家共识》指出，对于慢性缺血型和脑梗死急性期MMD患者可给予抗血小板治疗，但长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷会增高患者的出血风险，不推荐使用；若合并高血压、糖尿病、高脂血症等脑血管病危险因素，应积极干预血管危险因素以减少卒中风险[33]。不过，Lu等[34]的研究发现在接受颞浅动脉-大脑中动脉旁路手术的缺血型MMD患者中，术后长期服用阿司匹林（每日100 mg）可提高旁路通畅率且不会增加出血风险。

出血型MMD患者的治疗以外科手术血运重建为主，抗血小板药物可能会增高出血和再出血风险，因此不推荐使用。如因其他脑血管病危险因素需服用抗血小板药物，一般应在出血后3～6个月后再开始服用。对于出血型MMD患者应行DSA检查排除责任动脉瘤，然后考虑血管重建术以降低新发脑出血的风险。在脑出血急性期，可根据颅内血肿的大小和位置决定是否进行血肿清除手术。待病情平稳且血肿彻底吸收后再考虑择期行血运重建术，时间间隔一般为1～3个月[32-33]。

手术治疗对于无症状型MMD患者是否获益尚无定论。Kuroda等[35]的研究纳入了40例无症状型MMD患者，其中6例接受了血运重建手术，34例保守治疗，在随访的43.7个月里，6例手术治疗的患者无脑血管事件发生，34例保守治疗患者中有7例发生脑血管事件。未来针对无症状型MMD患者血运重建术疗效和安全性的随机对照试验值得期待。内科治疗方面，钙通道阻滞剂可用于控制MMD患者头痛、头晕等非特异性症状。高血压、高脂血症、吸烟、颅内微出血、脑血管血流储备减少等因素可能是无症状型MMD患者发生卒中事件的危险因素[30]。因此早期筛查、识别并控制上述危险因素，对于无症状型MMD患者卒中事件的预防具有重要意义。此外，对于无症状型MMD患者，可以通过MRI结构影像、无创血管影像检查如HRMRI，以及家系调查、基因检测等手段评估其发生卒中事件的风险，进而给予针对性的预防干预。

综上所述，MMD作为一种认识逐渐深入的少见类型脑血管病，目前认为无论成年期还是儿童期MMD均以缺血型为主，随着血管影像学检查技术的进步，无症状型MMD亦呈逐渐增多的趋势。不同分型MMD在发病年龄、遗传背景、病理生理机制、侧支血管代偿以及受累血管分布和预后等方面存在显著差异。未来进一步探索MMD不同临床分型的遗传机制及特异性标志物将有助于预测预后，为患者制订个体化临床干预措施，从而进一步针对性地预防和治疗MMD提供依据。