根治性膀胱切除术后勃起功能障碍病因及防治的研究进展

许秦锋，管勇，孔峰，赵升田

1山东大学，山东济南 250014；2山东省立医院泌尿外科，山东济南 250021；3山东第一医科大学附属省立医院泌尿外科，山东济南 250021

膀胱癌是泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，随着我国人口老龄化不断的加深，膀胱癌发病率与患病率逐年提高，已严重威胁我国民众的健康。现代医疗技术的发展，使得膀胱癌的治疗方式发展为集化疗、免疫治疗、手术治疗为一体的综合治疗体系。但根治性膀胱切除术（RC）仍然是局部肌层浸润型膀胱癌以及高危非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方式，是有效提高患者生存率的治疗手段。对于男性患者来说，传统RC切除范围包括膀胱、盆腔淋巴结，以及前列腺、精囊腺、输精管等组织器官。手术区域及损伤较大，几乎所有患者术后早期都会罹患勃起功能障碍（ED），大大降低了术后生活质量，同时成为泌尿外科医师手中的难题［1］。随着腹腔镜、机器人等微创技术的发展以及对盆腔神经解剖的深入研究，研究发现术中保留前列腺周围神经血管束（NVB）等相关结构在术后有助于勃起功能的恢复，并创造出多种保留神经的改良术式，很大程度地降低了男性患者术后ED发生率［2］。然而，部分膀胱癌患者在改良的RC后仍出现ED，其原因尚无定论，可能与外科医师手术操作不熟练甚至失误损伤神经血管束有关，同时也与患者一般情况、围手术期心理障碍等因素密切相关。过去，临床医师的目光一直聚焦在膀胱癌患者术后生存率上，常忽略了患者RC术后ED的发生与转归。但随着社会生活条件的进步，患者对于术后正常性生活的追求也在不断提高。因此，分析RC术后ED的发生，研究其防治策略至关重要。本文通过分析正常勃起功能解剖生理机制，分析RC术后ED发生的病因并总结防治策略的研究进展，为临床医师提供RC术后ED的防治思路。

1 阴茎正常勃起功能的解剖生理机制

阴茎勃起主要受海绵体神经的调控。海绵体神经的神经纤维源于盆腔神经丛的副交感神经部分（S2～S4），其走行在直肠外侧、肛提肌内下方，紧贴精囊腺的背外侧进入肛提肌筋膜与前列腺筋膜之间的间隙，神经纤维与同行血管形成了NVB这一特殊结构，最后穿过尿生殖膈于阴茎背部进入阴茎海绵体，控制阴茎平滑肌的收缩与舒张［3］。

勃起动作涉及一系列神经生理过程。大脑中枢收集外界刺激后，发出冲动至下丘脑前部，后放射到脊髓骶段中枢（S2～S4）。当兴奋传至海绵体神经，阴茎海绵体血窦的平滑肌松弛，动脉血不断流入血窦，血窦逐渐充盈，阴茎海绵体体积增大，进一步牵拉阴茎白膜，使得沟通海绵体血窦与背静脉间的导静脉管腔变窄甚至关闭，海绵体内的血液无法通过静脉回流［4］。同时，阴茎背神经控制坐骨海绵体肌和球海绵体肌的收缩，进一步减少血液静脉回流。在两者的协同下，促使阴茎勃起动作的完成。分子水平上，一氧化氮（NO）参与了阴茎勃起调控的主要过程。正常阴茎内的副交感神经纤维有2种：胆碱能副交感神经（CPN）和非肾上腺素能非胆碱能副交感神经（NANCPN）。CPN释放乙酰胆碱，作用于阴茎血管内皮细胞，使其合成NO；而NANCPN可直接合成并释放NO到血管平滑肌细胞。NO作为可溶性的递质，能使血管平滑肌细胞内的可溶性腺苷酸化酶激活，促进三磷酸鸟苷转换为环磷酸鸟苷（cGMP），最终使细胞内Ca2+减少，血管平滑肌舒张。同时，管腔扩大可加大血管内的血流量，进一步促进内皮细胞NO的释放。宏观表现为血窦增大、阴茎勃起［5］。除此之外，血管活性肠肽、前列腺素E，雄激素等分子参与勃起功能的调控［6］。

2 RC术后ED的病因

2.1 年龄年龄是ED最重要的危险因素，ED的患病率和严重程度随着年龄的增长而提高。根据美国国家健康与营养调查显示，20岁以上成年男性中ED患者的占比超过18%，70岁以上占比高达70%。其中，60～69岁男性中ED患病率约为40～49岁的4倍［7］。同时，术后勃起功能的恢复与年龄关系密切。65岁以下的ED患者术后勃起功能恢复率可以达到44%～61%。而同等条件下，65岁以上ED患者术后仅18%恢复勃起［8］。患者年龄的增长所导致相关器官功能衰退、神经肌肉协调性下降、雄性激素分泌减少等因素，成为根治性切除术后性功能障碍发生的重要原因。

2.2 基础疾病有研究发现，50%～75%的男性糖尿病患者会罹患ED［9］。糖尿病可导致自主神经发生病变，导致NO合成减少，促使神经源性勃起功能障碍。其所致的血管病变可使阴茎动脉管腔狭窄，阴茎血流量降低，造成血管源性勃起功能障碍。此外，与年龄关系密切的高血压病、动脉粥样硬化、高脂血症等心血管相关疾病也会导致ED［10］。这些心血管疾病可造成阴茎血管内皮细胞损伤，使其发生功能障碍后NO生成减少，限制了阴茎血管平滑肌的舒张，从而影响勃起功能［11］。因此，与心血管疾病相关的久坐不动的生活方式、吸烟、酗酒、肥胖、代谢综合征等疾病也与ED的发生紧密联系。

临床上，对有性生活需求的男性患者，应该在RC术前充分沟通并了解患者年龄、基础疾病等情况，评估其术前勃起功能，以便更好地指导手术医师选择最佳的策略处理RC术后ED的发生与转归。

2.3 术中神经损伤据统计，传统的RC术后，多达80%的男性患有ED［12］。传统的术式常因手术视野、操作技术以及根治需求等因素，前列腺周围NVB易受到损伤。神经损伤导致阴茎血管内皮细胞和副交感神经内NO含量减少，使得术后阴茎长时间处于疲软状态［13］，致使海绵体血流量下降，组织缺氧，局部转化生长因子β及内皮素1水平增加，使得局部胶原蛋白含量增加［14］。胶原蛋白是组织纤维化的基础，长期的缺氧容易导致平滑肌细胞凋亡、海绵体纤维化，最后造成导静脉关闭失败、术后ED发生［15］。这一系列连锁反应，容易造成术后ED出现以及性功能恢复障碍。

2.4 社会心理因素心理问题普遍出现在膀胱癌患者围手术期间［16］，除对肿瘤及术后复发的忧虑外，联合尿流改道术的膀胱癌患者面临疾病外的挑战。例如回肠通道术后，患者需行腹壁造口且终身佩戴集尿袋，容易带来容貌压力甚至使患者抑郁。此外，行原位新膀胱术的患者，术后新膀胱的尿控能力差，使得患者深陷尿失禁的困扰，大大降低对性生活的兴趣。但当前仍缺少RC术后患者心理的研究，大多数研究未将焦点置于手术和患者术后心理之间的联系上。在前列腺切除术后ED相关心理问题的研究中，WITTMANN等［17］指出，部分患者术后对勃起功能存在焦虑的情绪，同时勃起辅助工具的使用导致性生活的亲密感、自发感缺失，丧失对性生活的兴趣。这个心理机制，可能也适用于RC术后患者心理相关性ED的解释。

2.5 其他此外，患者围手术期服用的药物在ED发生发展过程中发挥一定的作用。例如，噻嗪类药物、β受体阻滞剂在内的降压药［18］，能够减少胆固醇生成，影响睾酮在内的甾体激素合成，促使术后性功能障碍；5-羟色胺再摄取抑制剂在内的抗抑郁药［19］，能够阻断多巴胺能、肾上腺素能等神经受体，降低男性患者性欲、性满意度，造成射精障碍以及术后ED的发生。

3 RC术后ED的防治

3.1 ED的预防研究显示，术中保留NVB是预防术后ED的可靠手段。早在1982年，WALSH等［20］基于盆腔解剖提出ED可能为术中NVB损伤引起，首次施行保留神经的根治性前列腺切除术，有效预防术后ED的发生。此后的30多年来，医学针对阴茎神经解剖了解不断深入，保留神经的手术技巧不断发展创新，在根治肿瘤的同时可以有效降低术后ED的发生率。

至今，临床上针对膀胱癌患者保留神经的手术方式主要有3种：保留神经的膀胱前列腺切除术（NS-CVP），保留前列腺囊的膀胱切除术（CS-C）以及保留精囊腺的膀胱前列腺切除术（SS-CP）。其中，NS-CVP是临床上最常用且最成熟的术式，手术切除了膀胱、前列腺以及精囊腺，仅保留NVB的完整。2004年，KESSLER等［21］探究381例膀胱癌患者术后ED和NS-CVP之间的关系，发现术中保留双侧神经、单侧神经与未保留神经的患者术后2年勃起正常率分别为58%、32%、12%，证实NS-CVP能有效预防术后ED的发生。不同于NS-CVP，CS-C手术技术相对繁琐，需先行经尿道前列腺切除术排除隐匿性前列腺癌后再切除患者膀胱，保留患者前列腺包膜、输精管、精囊腺以及NVB。JACOBS等［22］对比NS-CVP与CS-C两类方案，证实了CS-C在预防术后ED的较好效果。临床上，SS-CP出现最晚，2008年PUPPO等［23］首次通过对前列腺周围筋膜的精细游离，切除膀胱、前列腺，保留精囊腺、输精管以及NVB，涉及的37例患者中94.6%（35例）术后勃起正常。

总而言之，术中保留神经可以显著改善患者术后性功能，但RC作为泌尿外科操作难度最高的手术之一，其学习曲线较长，临床医师应在充分的学习与训练后进行操作。此外对有性生活需求的患者，应该进行临床及病理分期，仔细匹配手术适应证，从而在行保留神经的手术中避免肿瘤组织的残留，降低手术切缘阳性的风险，保证肿瘤疗效的同时预防术后ED的发生。

3.2 ED的治疗

3.2.1 心理疗法当前，社会心理干预是性功能障碍治疗的首选手段，治疗方案包括性技巧学习、婚姻疗法、性心理教育［24］以及认知行为疗法（CBT）等。其中，CBT是一种新颖的治疗方式，旨在改变患者对ED的认知和行为模式，以期改善患者ED情况。CBT针对术后ED所涉及的心理及生理过程，运用患者能理解的方式来告知，能有效提高术后性生活的满意度［25］。对于RC术后患者，临床医师应该充分理解其对于ED的焦虑、自卑心理，判断其心理为术后ED的原因还是结果，进行针对性的心理辅导。同时，对于夫妻关系不和睦、缺乏性知识和精神创伤的患者，可以通过上述疗法进行改善，避免在RC围手术期间患者的心理因素与术后ED形成恶性循环。

3.2.2 药物治疗药物是治疗术后ED的一线方案，临床上用来治疗ED的药物主要有2种：5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5-Is）和前列地尔（PGE1）［26］。二者用药方式以及作用机制略有不同，PDE5-Is为口服药物，能够抑制阴茎海绵体内皮细胞胞质内cGMP水解，cGMP水平的提升可降低细胞内Ca2+水平，促使阴茎勃起［27］。PGE1作为血管活性药物，能舒张包括阴茎海绵体在内的血管平滑肌，明显改善阴茎充血勃起能力。然而，PGE1作用靶点的选择性很低，临床上为了避免全身不良反应，现有的给药方式主要有3种：尿道内给药［28］、阴茎海绵体内注射（ICI）以及阴茎表面涂抹［29］。2021年，MOUSSA等［30］探究RC患者术后ED的早期康复治疗发现，通过ICI、PDE5-Is或ICI+PDE5-Is治疗后1个月，患者勃起功能明显改善。同时，传统手术后的ED患者分别使用ICI或ICI联合PDE5-Is治疗12个月后，从重度ED分别恢复到中度和轻度。但目前缺乏膀胱癌根治术后ED药物治疗的长期随访，同时不同保留神经术式、不同药物、不同给药时间、不同给药浓度对于术后ED的疗效尚无定论，仍需要多中心、大样本、前瞻性的临床研究来进行判断。

3.2.3 物理干预物理干预对术后ED的改善有特殊作用。对于ED患者，最常用的物理干预措施是真空负压勃起装置，其原理在于应用压强差增加阴茎血管血流、促使阴茎海绵体充血，同时应用压力收缩环阻断血液回流，使患者阴茎有效勃起。受限于装置使用带来的疼痛、淤血等问题，该方案适用于性生活不频繁且无法使用药物治疗的老年ED患者［31］。对于年轻的患者，需要更为优越的物理干预措施。近年来，多项研究开发并证实多种物理疗法在治疗ED的成效，例如盆底肌肉训练［32］、低能量体外冲击波治疗［33］、低强度脉冲超声［34］、高压氧治疗［35］、阴茎震动刺激［36］等。这些物理干预不同于药物治疗，其作为一种非侵入性的治疗手段，其不良反应、实操难度大大降低，是一类具有良好前景的术后ED治疗方式。但当前，大多数研究聚焦于根治性前列腺切除术后的ED情况，尚无直接临床证据支持上述疗法在RC术后ED的疗效。

3.2.4 阴茎假体植入术手术是术后ED的三线治疗方案，对于药物、物理干预无效的患者来说，充气阴茎假体（IPP）的植入能够带来确切的疗效。2020年，FALCONE等［37］回顾47例RC术后放置IPP的患者，随访结果显示63.8%（30例）患者获得性满意，说明阴茎假体植入术能改善术后ED患者的性生活。阴茎假体植入术效果明确，能给患者带来较高的性满意度，但其创伤较大，同时存在手术麻醉意外、出血、伤口感染等风险，对于膀胱癌术后ED的患者来说，需要谨慎选择。

3.2.5 中医治疗中医称ED为阳痿，其治疗手段主要有中草药、针灸和外治等。但目前中医治疗ED的机制并不明确，也缺乏统一的方案［38］。临床上，仍缺少RC术后ED进行中医治疗的研究，尚不能确定中医在治疗根治性切除术后ED的功效及安全性。因此，中医在术后勃起功能恢复的治疗上，不推荐作为主要治疗策略，但可作为一类辅助方案进行选择。

3.2.6 其他随着医学技术的发展，自体富血小板血浆、干细胞、神经调节等疗法在治疗ED方面取得了可喜的进展。但目前这些治疗方案尚处于探索阶段，大部分研究仍处于动物实验或早期临床，仍需要更多临床研究评估临床效果。

4 结语

术后ED是泌尿外科研究的焦点，随着基础医学对阴茎勃起相关解剖生理的了解，多项研究发现，患者术前一般情况、术中神经损伤、围手术期心理等因素影响术后ED的发生与转归，严重降低患者术后生存质量。因此，对于适行RC术式且对性功能有需求的患者，术中应可尽量保留NVB，并在围手术期间进行心理辅导，从而改善患者勃起功能。同时，对于术后发生ED的患者，可通过药物治疗、物理干预手段、阴茎假体植入手术、中医中药等手段来治疗。相信随着更多新技术、新药物的出现，未来RC术后ED的难题会逐渐被攻克。

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明许秦锋：文献资料收集处理并进行论文撰写；管勇：文献收集，论文润色；孔峰，赵升田：指导论文写作，进行论文审核