匹可硫酸钠的合成工艺研究

陈年根，林景美，钟 霞，王跃梅

(1 海南医学院药学院，海南 海口 571199；2 海南省妇女儿童医学中心，海南 海口 570206)

便秘(Constipation)病因多样，以肠道疾病最为常见。便秘不但降低患者的生活质量，还与结肠癌、老年性痴呆、乳腺疾病等疾病的发生密切相关，严重者可引起心脑血管意外，因此早期预防和合理治疗可减轻便秘带来的严重后果。

匹可硫酸钠(Sodium Picosulfate)化学名为4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，1964年由意大利De Angeli公司合成的一种缓泻剂。匹可硫酸钠作用部位为结肠，匹可硫酸钠口服后几乎不吸收，直接到达大肠，被大肠微生物硫酸酯酶分解成具有活性的双苯酚代谢物，其活性代谢产物刺激大肠粘膜引起肠蠕动亢进，同时阻碍水分的吸收，引起泻下。部分活性代谢产物经肠道吸收后，从胆汁中排泄[1]。

最早报道制备匹可硫酸钠的专利有GB1152199A，相关专利为US3528986A、ES860452A等，其它的包括期刊中国药房[2017，28(31)]等[2-9]，合成路线包括如下：(1)以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与 吡啶-2-甲醛进行缩合反应得 4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得匹可硫酸钠；(2)以2，6-二氯苯酚(溴)为起始原料，在硫酸作用下与吡啶-2-甲醛缩合生成3，3′，5，5′-四氯(溴)-4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，先进行脱氯还原，再和氯磺酸进行硫酸酯化反应；或硫酸酯化后，再利用镍铝合金进行脱氯还原成盐得匹可硫酸钠；(3)以2-氯(溴)苯酚为起始原料，在硫酸作用下与吡啶-2-甲醛缩合，得到的中间体先进行脱卤素还原，再进行硫酸酯化后碱中和后得到匹可硫酸钠；或者是先进行硫酸酯化，再进行脱卤素还原反应得匹可硫酸钠。另外，还有研究报道以4，4′-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为起始原料，经亲核取代得到4，4′-二甲氧基二苯基-(2-吡啶)-乙腈，再水解氰基和脱甲基等合成方法，但原料不易得、操作复杂，不适合工业化生产。以苯酚和2-氯(溴)苯酚为起始原料时，在缩合反应中存在2-吡啶甲醛和苯酚邻位进行缩合的副反应，副产物多且难以去除。以2，6-二氯苯酚为起始原料时，避免了吡啶-2-甲醛与苯酚邻位上进行缩合，产物纯度稍高，但需要镍铝合金进行脱氯还原，收率低，危险系数高，不适合工业化生产。采用以苯酚为起始原料，以浓硫酸为催化剂，试验过程中发现，异构体杂质2，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚较大，分离困难，且苯酚和吡啶-2-甲醛均易氧化，导致收率较低；加入二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯等为溶剂可降低浓硫酸的氧化性，但反应慢且收率不高。

匹可硫酸钠制备存在的主要问题包括：(1)采用过量的氯磺酸为磺化剂，后处理易产生大量的无机盐，如氯化物、硫酸盐易超标，需要采用反复除盐的步骤，操作繁琐；(2)存在澄清度的问题，难以达到1号澄清度。

但本反应原料价廉易得、操作简单。本文在文献的基础上，主要对以苯酚和吡啶-2-甲醛为起始原料的合成工艺进行研究，对制备中间体4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的反应条件和精制方法进行改进，解决匹可硫酸钠中间体传统工艺存在的反应条件苛刻、产品杂质多且难以提纯等问题。进一步对API澄清度问题进行研究，解决API质量合格问题。该合成路线见图1。

图1 匹可硫酸钠的合成路线Fig.1 The synthetic route of Sodium Picosulfate

1 实 验

Agilent 1200高效液相色谱仪，安捷伦科技(中国)有限公司；AB Sciex 4000QTRAP型质谱仪，美国AB Sciex 公司；Bruker-AV-500型核磁共振仪，布鲁克(中国)有限公司；所用物料苯酚、吡啶-2-甲醛、36%盐酸、乙酸、三氧化硫吡啶复合物等为工业品或市售分析纯。无水试剂与溶剂使用前均按要求进行预处理。

1.1 4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚(4)的合成

500 mL三颈瓶中依次加入苯酚(79.1 g，0.84 mol)，吡啶-2-甲醛(42.9 g，0.4 mol)，36%盐酸(79 mL)，乙酸 (100 mL)，升温至40～50 ℃搅拌反应8 h，减压浓缩至干，降温至0～10 ℃，缓慢滴加30%NaOH，调节pH=6～7，滴加无水乙醇(500 mL)，析出大量固体，过滤，纯化水洗涤，所得固体用甲醇-乙酸乙酯-乙酸重结晶得白色固体76.2 g，收率：68.7%。m/z:278.32[M+H]+；1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ: 8.425～8.415(m，1H)，7.738～7.703(m，1H)，7.245～7.218(m，1H)，7.122～7.106(d，J=7.950，1H)，6.901～6.873(m，4H)，6.715～6.686(m，4H)，5.495(s，1H)；13C-NMR(500 MHz，CD3OD)δ: 165.43，157.09，149.51，138.60，135.10，131.30，125.41，122.93，116.15，58.64。

1.2 匹可硫酸钠(1)的合成

2 L三颈瓶中依次加入吡啶(400 mL)、4，4-(2-吡啶亚甲基)-双酚(4，83.2 g，0.3 mol)、三氧化硫吡啶复合物(158.2 g，0.99 mol)，加热至40～50 ℃搅拌反应12 h。降温至0～5 ℃，滴加纯化水(800 mL)，再滴加30%氢氧化钠溶液，调节pH= 10～11，乙酸乙酯(800 mL×2)萃取，减压浓缩，残留物加入甲醇(1 L)，加热升温至60～65 ℃，搅拌0.5～1.0 h，过滤，滤饼用甲醇(500 mL×4)淋洗，收集滤液，滤液中加入异丙醇(2 L)，降温至0～5 ℃析晶2～3 h，过滤，滤饼80 ℃干燥4～6 h，所得粗品用90%乙醇处理得白色结晶109.1 g，收率：75.6%。无水乙醇-纯化水重结晶，10～15 ℃搅拌析晶得匹可硫酸钠(含一分子结晶水)，收率70%。m/z:504.39[M+Na]+；1H NMR (500 MHz，DMSO)δ: 8.521～8.508(m，1H)，7.710～7.695(m，1H)，7.226～7.209(m，2H)，7.065(m，8H)，5.557(s，1H)；13C-NMR(500 MHz，DMSO)δ : 162.95，151.84，149.16，137.84，136.70，129.30，123.49，121.53，120.39，56.92。

2 结果与讨论

(1)在参考文献的基础上，对匹可硫酸钠的合成工艺进行了进一步的优化，大大减少了异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚(5)的产生和新杂质的含量，从而降低后处理操作的复杂程度，提高中间体的收率。经研究发现，晶型和其澄清度关系密切，试验过程中对匹可硫酸钠粗品的精制方法进行了摸索，经大量试验，所得API澄清度均小于1号标准，放大至1 kg 也能得到合格API。所得到的成品纯度大于99.8%[HPLC外标法，色谱柱：C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)；检测波长：260 nm；流速：1.0 mL/min；柱温30 ℃；流动相A：pH5.0磷酸盐缓冲液(取2.12 g无水磷酸氢二钠，1.67 g磷酸二氢钾，加水900 mL使溶解，用50%磷酸溶液调节pH值至5.0，用水稀释至1000 mL)-乙腈(80:20)为流动相A；流动相B：以pH 5.0磷酸盐缓冲液-乙腈(30:70)为流动相B；梯度洗脱(0～10 min，A:90%，B:10%:20～30 min，A:80%～20%，B:20%～80%; 30～50 min，A:20%～100%，B:80～20%)；溶剂：流动相A；进样量：20 μL]，并通过质谱、核磁共振碳氢谱等方法进行了结构确证，所得工艺参数对匹可硫酸钠工业化生产有一定借鉴意义。

(2)在4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的(4)的合成中，采用文献中浓硫酸为缩合剂，反应液中异构体杂质2，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚(5)含量最高可达10%以上，且其产生的量和温度有关，并由于苯酚和吡啶-2-甲醛在浓硫酸中溶解不大，反应不完全，因而整个收率也不高。在文献的基础上，改进4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的(4)的合成方法，采用浓盐酸和乙酸为缩合剂的合成方法，可大大减少异构体杂质的产生， 反应液中4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的(4)的含量可达85%以上，收率大于60%。

由表1可知，以浓硫酸或浓硫酸/乙酸为催化剂，反应速度较快，但异构体杂质5容易生成，且反应液中存在较大。以浓盐酸为催化剂，则易结块。以磷酸为催化剂，则几乎不反应。以浓盐酸/乙酸为催化剂，异构体杂质5反应液中存在较小，后续处理则较容易，且收率较高。

表1 反应催化剂对中间体4的合成影响Table 1 The effect of the reaction catalyst on the synthesis of intermediate 4

表2 反应温度对中间体4的合成影响Table 2 The effect of the reaction temperature on the synthesis of intermediate 4

试验过程中发现，温度为20～30 ℃，反应速度较慢，吡啶-2-甲醛残留较多，后处理较难析出固体。随着温度的升高，反应液中5的含量逐渐增加，收率逐渐减少。

(3)在4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的(4)的合成中，参考文献碱中和的后处理方法，异构体杂质2，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚(5)可控制在0.5%以下，但存在一个无文献报道的杂质(如图2所示，杂质D)则无法去除，即使采用文献报道的精制溶剂，如甲醇、乙醇和乙酸乙酯等，含量也不能降低多少(1.8%降至1.4%)。若此杂质过大，引入后续的反应步骤中，则API中存在至少三个大于0.1%的难以去除的杂质，因而对其进行控制非常重要。

图2 中间体(4)中的杂质DFig.2 The impurity D in the intermediate 4表3 精制溶剂对中间体4中杂质的去除效果 Table 3 The removal effect of the refined solvent on the impurities in intermediate 4

精制溶剂反应液中5含量/%杂质D含量/%未精制1.371.8甲醇0.231.38乙酸乙酯0.451.43甲醇-乙酸乙酯-乙酸0.080.25

试验过程中发现，采用文献报道的甲醇、乙酸乙酯等溶剂进行精制，异构体杂质5可以降低很多，但杂质D则降低较少，其在后续反应中产生的衍生杂质由于极性的原因很难去除，导致API的有关物质难以达到要求。而采用甲醇-乙酸乙酯-乙酸的精制方法则可以很好控制杂质D的量。

(4)匹可硫酸钠的粗品合成中，采用文献中氯磺酸加入吡啶或N，N-二甲基甲酰胺中制备三氧化硫吡啶或N，N-二甲基甲酰胺复合物的方法，存在氯磺酸无法完全转化为复合物的情况，反应中存在多个0.1%以上的未知的杂质。由于匹可硫酸钠的极性较大，采用一般的精制方法难以去除，采用三氧化硫吡啶或N，N-二甲基甲酰胺复合物则可很好控制未知杂质的产生。另外，采用氯磺酸磺化的方法，至少需要3.9 eq以上的氯磺酸，过多的氯磺酸中和后产生大量的无机盐，需要反复处理才能控制氯离子和硫酸根的残留，而采用固体的复合物可很好控制上述离子的残留量。

表4 不同磺化剂对匹克硫酸钠粗品中的未知杂质产生的影响Table 4 The effect of different sulfonating agents on unknown impurities in crude sodium picosulfate

试验过程中发现，以氯磺酸-吡啶或氯磺酸-N，N-二甲基甲酰胺为磺化剂，反应过程中存在三个未知的杂质，由于极性较大，需反应处理才能把它们控制在0.1%以下。而采用三氧化硫吡啶复合物或三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物则无上述杂质存在。经工艺反复比对，分析可能是氯磺酸形成复合物不完全，残留过多导致副反应发生的缘故。

(5)多批研究发现，采用文献的方法精制(同时成一分子结晶水)，反复出现澄清度不合格的情况，后改变结晶方式，采用无水乙醇-纯化水精制，一定温度析晶的方法，所得API的X-衍射图谱和文献报道的晶型一致，澄清度符合质量标准。且此种结晶方式，对去除无机盐也有一定的效果。

3 结 论

匹可硫酸钠中间体(4)合成较好的条件为：36%盐酸和乙酸为催化剂，40～50 ℃搅拌反应8 h，氢氧化钠和无水乙醇后处理得中间体粗品，采用甲醇-乙酸乙酯-乙酸精制，可获得符合质量标准的匹可硫酸钠中间体(4)；匹可硫酸钠粗品合成较好的条件为：匹可硫酸钠中间体(4)和三氧化硫吡啶复合物以吡啶为溶剂，40～50 ℃搅拌反应12 h，甲醇/异丙醇后处理得匹可硫酸钠粗品，无水乙醇-纯化水重结晶可得符合质量标准的产品。