免疫抑制剂导致非恶性血液病感染的防治策略

任悦，刘晨晨，吴玉红综述，邵宗鸿审校

（天津医科大学总医院血液内科，天津 300052）

免疫介导的非恶性血液病（NMHDs）是指重型再生障碍性贫血（SAA）、免疫性血小板减少症（ITP）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、抗磷脂综合征（APS）、获得性凝血因子缺陷等非恶性免疫介导的血液系统疾病[1]。免疫抑制剂常用于NMHDs 的一线或二线治疗，如抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）、糖皮质激素、抗代谢药物（影响核酸生物合成的药物）、环磷酰胺（CTX）、环孢素A（CsA）、利妥昔单抗等，感染是这些治疗过程中最常见的并发症。本文将回顾常用的免疫抑制药与感染的危险因素、预防及治疗策略。

1 ATG

ATG 用于治疗T 细胞功能异常的SAA 患者，常与CsA 联合强化免疫抑制治疗（IST）。SAA 患者本身有细胞免疫功能缺陷，辅助性T 细胞（Th）1、Th2 细胞功能亢进[2]，Th1 细胞主要参与细胞免疫和迟发性超敏性炎症反应，Th2 细胞作用在B 淋巴细胞产生自身抗体。SAA 患者体内也存在CD4+T/CD8+T细胞异常。早期研究证实，使用ATG 并不增加患者感染风险，但ATG 治疗后中性粒细胞长期缺乏，粒细胞缺乏性发热（FN）是常见并发症，加之骨髓造血功能衰竭，增加了机会致病菌感染的风险。

SAA 患者中性粒细胞绝对值和中性粒细胞缺乏的时间是影响感染的主要因素，而T 淋巴细胞亚群异常与感染不相关。ATG 常与激素及CsA 联合使用，易引起B 淋巴细胞功能缺陷，增加感染风险，在使用ATG 治疗的SAA 患者中，严重的免疫抑制增加患者对致病菌的易感性，主要是机会性细菌、侵袭性真菌感染和病毒再激活。目前有较多关于巨细胞病毒（CMV）和EB 病毒（EBV）重新激活的报道[3]，但对结核分枝杆菌[4]感染的报道比较罕见。

SAA 患者进行ATG 治疗时应在有安全防护措施的层流病房，不必常规使用喹诺酮类药物预防细菌感染，但粒细胞缺乏时间长的患者应常规应用预防真菌感染治疗。陈苗等[5]报道，在SAA/超重型再生障碍性贫血（VSAA）的强化IST 中，使用泊沙康唑初级预防真菌感染有效且安全。

2 糖皮质激素

糖皮质激素是治疗NMHDs 的一线药物。然而，长期使用糖皮质激素治疗在减量或停药后的高复发率可增加患者感染的风险。糖皮质激素具有免疫抑制作用，导致机体免疫缺陷，从而增加宿主对各种机会性病原体的易感性。感染是患者发病、治疗中断和（或）停止的主要原因。临床用药过程中必须考虑内源性和外源性风险因素的相互作用导致感染发生，根据患者是否高龄（＞65 岁）、有无慢性肺部疾病、免疫抑制剂治疗依从性及剂量调整情况、激素治疗和维持剂量及时间，区分患者是否为感染的高危人群。

Minderhoud 等[6]研究报道，长期使用糖皮质激素可抑制机体的免疫功能，增加机会性感染的风险或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或处于静止期感染灶复燃，如耶氏肺孢子虫肺炎（PJP）[7]，曲霉菌、隐球菌、水痘-带状疱疹病毒（VZV）[8]、结核杆菌（TB）复燃[9]以及类圆线虫（SS）感染等。表1 总结了这些病原体感染并发症的危险因素和预防策略。由于应用糖皮质激素时患者常自我感觉良好，掩盖感染症状，故在高危人群预计需要长期应用糖皮质激素治疗前应先检查身体，排除潜在的感染灶，必要时进行预防性抗真菌治疗。

3 硫唑嘌呤/霉酚酸酯

常用于治疗NMHDs 的抗代谢物类药物有硫唑嘌呤（AZA）和霉酚酸酯（MMF），二者分别通过阻断细胞内嘌呤和鸟苷核苷酸合成，从而抑制细胞介导的免疫应答和抗体形成[14]，且在体外研究中发现，AZA可抑制T、B 淋巴细胞表面受体CD2 的表达，CD2主要作用于处于增殖阶段的T、B 淋巴细胞，抑制细胞免疫和体液免疫，尤其对T 淋巴细胞的细胞免疫抑制更明显，使得患者更易发生感染。

长期应用AZA 和MMF 可能引起感染的病原体有病毒如JC 病毒、CMV、VZV，细菌如李斯特菌[15]、分枝杆菌，真菌如隐球菌、曲霉菌、PJP 等，还有寄生虫如弓形虫等[16]。越来越多的报道发现，抗代谢物类药物的使用增加了进行性多灶性脑白质病（PML）发生的风险[17]。PML 是一种严重的中枢神经系统疾病，死亡率极高，它是由JC 病毒（JCV）引起的[18]。PML的发生通常是机会性的，特别是在后天免疫缺陷综合征中，常会影响到患有严重免疫缺陷的患者。

长期应用AZA 和MMF 后患者细胞及体液免疫功能下降，可出现多系统多病原菌感染，泌尿系统感染及霉菌感染最常见，肺部感染后果最严重。对于AZA 和MMF 引起感染的预防应密切监测患者的生命体征及感染症状，如出现感染症状需及时完善血常规、胸部CT 等检查，定期复查尿常规。如明确感染原或感染部位则应尽早开始抗感染治疗，不推荐预防性抗生素的使用。如果患者出现新的神经系统症状，如偏瘫、冷漠、意识模糊、认知缺陷、共济失调、视力模糊或丧失、严重耳痛或听力丧失等，则需要明确嗜神经感染病原体（如PML、VZV激活、弓形虫病、隐球菌病等），建议进行脑部成像检查和神经病学会诊。推荐大于50 岁的NMHDs患者都应在除外禁忌证后接种带状疱疹疫苗，如表1 所示。

4 CTX

CTX 作为主要的烷基化药物，可影响DNA 的正常结构和功能，发挥抑制肿瘤细胞生长、增殖的作用；同时也会抑制淋巴细胞增殖，进一步抑制体液和细胞免疫，诱发感染[19]。在AIHA、ITP、TTP 等免疫性疾病治疗中常使用CTX，目前公认感染与中性粒细胞减少相关。

CTX 的应用增加了机会性感染，尤其在与糖皮质激素等其他免疫抑制剂联合使用时，可能出现更加严重的感染。其原因一方面与曲霉菌、PJP 等侵袭性真菌感染增加有关，另一方面与革兰阴性细菌感染增加有关[20]，其他如TB 等细胞内病原体的机会性感染，VZV、CMV 等病毒性感染，以及SS 感染有关。CTX 治疗的NMHDs 患者出现严重感染并发症并不多见。

在开始CTX 治疗前，应对患者进行免疫评估，除外免疫缺陷性疾病，筛查HBV、TB 等。在FN 的情况下，特别是在中性粒细胞减少、并发症风险增加的患者（如老年患者），应当使用抗感染治疗，以及考虑使用粒细胞集落刺激因子。对与中等剂量糖皮质激素联合治疗的患者应当采用相应的PJP 预防（TMP-SMX 960 mg 3 次/周，如表1 所示），直到PEQ≤5 mg/d。

表1 常见机会性感染并发症危险因素和防治策略

5 CsA

CsA 是一种具有高度特异性的T 淋巴细胞功能抑制剂，主要通过抑制细胞因子特别是白细胞介素（IL）-2 的产生来抑制T 淋巴细胞的活化，从而抑制免疫系统的活性[21]，并可抑制IL-2、IL-3、IL-4、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α 等细胞因子的表达。CsA 这些特点增加患者感染的风险。

临床试验中，在感染风险低于1%的患者中，病毒再激活的概率极低。低剂量CsA[1～2 mg/（kg·d）]治疗AIHA 时，最常见的感染并发症是细菌性肺炎。此外，在联合使用ATG 和CsA 强化IST 的再生障碍性贫血（AA）患者中，可发现CMV 和EBV 的再激活[3]。

尚缺乏在NMHDs 患者中使用CsA 引发感染风险的相关资料，没有证据表明在移植环境之外使用预防策略会减少机会性感染，对于患者出现的机会性感染没有一致的预防和治疗建议。一般建议在感染发作期间停用任何免疫抑制剂。

6 利妥昔单抗和依库珠单抗

利妥昔单抗结合B 淋巴细胞膜上表达的CD20抗原，通过补体依赖的细胞溶解或抗体依赖的细胞毒性，诱导细胞凋亡，导致B 淋巴细胞的破坏[22]，可作为单药或联合化疗用于治疗NMHDs。接受利妥昔单抗治疗可增加感染风险，这可能与它的B 淋巴细胞和免疫球蛋白消耗有关[23]。接受利妥昔单抗治疗的患者出现中性粒细胞减少比较轻微，即便在FN患者中也能迅速缓解，严重的感染并发症并不常见[24]，因此治疗并不困难。目前也没有证据支持接受利妥昔单抗治疗期间出现中性粒细胞减少时常规使用粒细胞集落刺激因子或预防性使用抗生素。利妥昔单抗作为单药治疗时是安全的，但当联合化疗时，感染概率上升[25-26]。

在已有的病例报告中，最常见的感染是肺TB、乙型病毒肝炎再活化和耶氏肺孢子虫感染[27]。利妥昔单抗治疗与其他病毒再激活有关，包括HBV[28]、单纯疱疹病毒（HSV）和VZV[9]，最重要的是HBV 的再激活。HBV 在免疫抑制过程中重新激活可导致严重急性肝炎、暴发性肝功能衰竭甚至死亡。因此，所有计划应用利妥昔单抗治疗的患者，在治疗前都应筛查有无HBV 感染，对HBV 阳性患者应用抗药性屏障高的抗乙型肝炎病毒药物预防治疗，如恩替卡韦、替诺福韦等[29]。除了HBV 感染外，无证据支持预防性使用阿昔洛韦或泛昔洛韦来防止HSV 或VZV 再次激活。在回顾性研究中可见与利妥昔单抗相关的其他罕见病毒感染，如CMV、JCV、细小病毒B19 等[30]。利妥昔单抗和PML 发生存在明确的联系，其死亡率很高[31-32]。

依库珠单抗为重组人抗补体C5 单克隆抗体，通过与补体C5 结合，阻止补体复合体C5b-9 激活，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿患者。接受依库珠单抗治疗增加感染脑膜炎球菌的风险[33]。因此，建议患者治疗前进行脑膜炎球菌疫苗的接种[1]，并在治疗过程中首选预防性抗生素[34]。持续阻断补体C5 会损害IgG 介导的补体激活，即使患者接受了脑膜炎奈瑟菌疫苗接种，也可能不会对疫苗产生足够的抗体反应，从而得不到充分的保护。在开始使用依库珠单抗之前，有必要仔细评估感染风险，以确定哪些患者可能受益于抗感染预防，从而确定最合适的抗感染预防策略。

综上所述，免疫抑制剂的应用增加了NMHDs 患者感染发生的风险，是治疗相关死亡的一个危险因素。免疫介导的NMHDs 患者自身有细胞免疫或体液免疫的缺陷，这些疾病的治疗需要联合较强的免疫抑制剂，因此增加了感染风险。大剂量和长期使用糖皮质激素时，易引起广泛的感染。使用经典免疫抑制剂，特别是CTX 的治疗，会带来相关的感染风险，通常以非典型和机会性病原体感染为特征。利妥昔单抗通常是安全的，联合治疗时应注意感染风险。除了HBV 重新激活[35]的疫苗接种外，其他感染源的预防策略仍然是NMHDs 中待解决的问题。目前在评估感染并发症的风险方面存在挑战，可以采用抗菌预防、疫苗接种或具体的临床监测。总之，在目前免疫抑制药物应用的临床背景下，亟须丰富临床经验，在诊断任何感染性并发症时都要保持高度警惕。