VEGF-VEGFR2信号通路在银屑病中作用的研究进展

罗小梅，程志勇，韩晓群，王泳

宜春学院医学院，江西 宜春 336000

银屑病是多诱因引起的慢性易复发性自身免疫性疾病，常表现为皮肤鳞屑增厚，血管异常增生及炎性细胞浸润。目前，世界范围内银屑病患病率为2%～3%[1]，且逐年呈上升趋势。其病情反复，迁延不愈，严重影响患者的生活质量。而到目前为止，尚无令人满意的治疗策略。近年来随着研究不断深入，发现VEGF-VEGFR2信号通路在银屑病病程中发挥着重要作用。研究显示VEGF抑制剂可靶向作用于VEGF或VEGFR2，阻断VEGF-VEGFR2通路从而发挥对银屑病的治疗作用。本文对近年来VEGF-VEGFR2通路参与银屑病机制的研究进展进行综述。

1 VEGF-VEGFR2信号转导通路概述

VEGF家族有7种:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、蛇毒VEGF(snakevenom VEGF，svVEGF)和胎盘生长因子(placentrowthactor，P1GF)。其中VEGF-A包含5种异构体：VEGFA121、VEGFA145、VEGFA165、VEGFA189、VEGFA206。VEGF165是主要的异构体，在所有的VEGF亚型中发挥着中心功能。VEGFR分为跨膜酪氨酸激酶受体(VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3)和非酪氨酸激酶受体(辅助受体)neuropilins(NRP-1和NRP-2)。其中参与VEGF-VEGFR2通路的细胞表面受体主要是VEGFR2受体。

VEGF-VEGFR2通路主要由3部分组成：VEGF、VEGFR2及下游信号转导因子。VEGF-VEGFR2信号转导通路途径如下:VEGF与VEGFR2胞外段上的免疫球蛋白(Ig)样结构域结合后，可诱导VEGFR2发生二聚化，进而触发胞内段上的酪氨酸位点的磷酸化，磷酸化的酪氨酸残基激活下游信号分子：细胞外信号调节激酶ERK1/2、丝裂原活化蛋白激酶P38、信号转导和转录激活因子STAT3等[2-5]，参与银屑病的发病机制。

2 VEGF-VEGFR2信号转导通路参与银屑病的发病进程

VEGF-VEGFR2信号通路在银屑病的发生发展中起到重要作用，不仅能调控角质形成细胞和血管内皮细胞的异常分化以及T细胞的功能，而且在趋化炎性细胞过程中也起到重要作用。VEGF通过促进VEGFR2酪氨酸残基的磷酸化，活化下游信号转导因子ERK1/2、P38、STAT3等参与银屑病的发生发展。

2.1 VEGFR2激活ERK1/2参与银屑病的发生发展

银屑病皮损处VEGFR2表达增加且磷酸化VEGFR2水平增加[2]。VEGF与VEGFR2结合后，VEGFR2发生二聚化，可使ERK1/2发生磷酸化，激活的ERK信号通路可发挥一系列生物学效应。

2.1.1 激活的ERK1/2促进表皮增厚和血管增生 磷酸化的ERK1/2(p-ERK1/2)在银屑病皮损处角质形成细胞(keratinocytes，KCs)细胞核中高表达，且入核后的p-ERK1/2可调控下游信号分子的表达。VEGFR2被VEGF激活后，可以诱导ERK1/2磷酸化，促进角蛋白(keratin，K)K6、K16和K17的mRNA表达及降低K1和K10的mRNA表达[2]。K6、K16、K17异常高表达和K1、K10表达明显减少是KCs过度增生与异常分化的特征性标志之一[6]。另外，基底层大量KCs增殖失调可导致患者表皮明显增厚[7]。血管增生是银屑病的重要病理特征之一，目前研究普遍认为血管增生是由VEGF所介导。VEGF可刺激VEGFR2的酪氨酸残基发生磷酸化，激活下游通路Raf-1/MEK/ERK级联反应，促进血管生成。通过皮肤镜可发现银屑病患者皮下血管增生明显[8]。银屑病患者血清内VEGF含量明显增加，治疗后患者血清内VEGF含量降低，银屑病症状减轻也较为明显[9]。

2.1.2 激活的ERK1/2加重炎症反应 VEGF与炎症联系密切[10]，VEGF在促进淋巴管增大、血管增生和高通透性、白细胞募集中发挥着核心作用。研究显示VEGF广泛分布在大脑中，可能通过促进炎性细胞募集和调节血管发球菌素Ⅱ水平促进脑炎症的发展[11]。另有研究显示，在糖尿病动物模型中通过抑制VEGF-A可降低内皮细胞的活化和肾小球炎症[12]。此外还有研究表明，通过下调VEGF-A的表达可减轻LPS诱导的大鼠肺组织和RAW264.7细胞肺部炎症[13]。这些均提示抑制VEGF-A可能是抗炎治疗的新途径。

近年来有研究发现，VEGF在银屑病炎症反应中也起到重要作用。首先，VEGF-A可以活化ERK信号通路促进淋巴管的迁移[14]，促进银屑病小鼠模型皮肤中分泌IL-17A的γδT细胞的聚集和趋化类浆细胞样DCs[15]。其次，VEGF-A是血管生成和血管通透性的主要调节剂[16]，在正常生理和炎症反应中发挥重要作用。VEGF结合VEGFR2是促血管生成和血管通透性的主要驱动力[17]。通过VEGFR2 /PLCγ1/eNOS的信号传导途径能增强一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，ENOS)的活性，导致血管通透性增加[18]。这有助于小溶质和液体、炎性细胞通过多种途径穿过内皮。最后，激活的ERK信号通路还可以促进T辅助细胞(T helper cells，Th)1及KCs产生趋化因子[Chemokine (C-X-C motif) ligand]，CXCL8、CXCL10和CCL20[19]，趋化DC细胞和T细胞。此外，ERK信号通路的活化还可以促进细胞系THP-1中白介素(interleukin，IL)8的产生以及肥大细胞中IL-8、MIP-1α以及MIP-1β的产生，进而趋化中性粒细胞。

2.1.3 激活的ERK1/2介导Th17参与银屑病炎症反应 VEGF在上游与VEGFR2的胞外段结合，促进VEGFR2胞内段酪氨酸残基的磷酸化，进而诱导ERK1/2的活化，p-ERK1/2激活Th17细胞产生相关炎性细胞因子IL-6、IL-12、IL-17等共同协作参与银屑病的复杂炎症级联反应。研究发现通过抑制VEGFR2及p-ERK1/2的表达可在K14-VEGF转基因银屑病小鼠模型中发挥抗银屑病的作用[3]。研究证实ERK1/2抑制剂JS1287能缓解咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型的皮肤损伤(表皮厚度和充血、水肿、炎性细胞浸润症状减轻)，并减少IL-6、IL-12和IL-17A等炎性细胞因子的分泌[20]。这表明VEGF-VEGFR2信号转导通路能够介导Th17参与银屑病的炎症反应。但目前并无直接证据表明VEGFR2能够激活ERK1/2调节Th17细胞参与银屑病的发生发展，还有待实验进一步证实。

2.2 VEGFR2激活P38介导Th1细胞免疫应答参与银屑病斑块

VEGF结合VEGFR2可激活下游信号转导因子P38，促进KCs中角蛋白K6、K16、K17的高表达和KCs的增殖，导致银屑病斑块形成[2]。此外p-P38可诱导T细胞向Th1细胞分化，研究显示这与银屑病表皮高度增殖密切相关[21]。P38丝裂原活化蛋白激酶的激活可触发银屑病皮炎，且在银屑病患者的皮损中P38的表达明显增高[22]。Wen等[3]通过抑制VEGFR2导致p-P38低表达发挥抗银屑病作用。表明VEGF-VEGFR2信号通路可激活P38介导Th1细胞免疫应答并参与银屑斑块的形成，但其具体机制目前尚未明确，有待实验进一步证实。

2.3 VEGFR2活化STAT3介导Th17/Treg细胞失衡参与银屑病的发病进程

VEGF与VEGFR2结合形成二聚体，使STAT3发生磷酸化(p-STAT3)，并转位入核，调控其下游靶基因转录，促使细胞发生增殖、分化和凋亡[5]。如p-STAT3通过上调K6、K16和K17的mRNA和蛋白水平，促进KCs的增殖[2]，导致角质增厚。同时增生的KCs会分泌大量VEGF-A，正反馈促进STAT3的表达，加重银屑病的病情。Ran等[23]发现STAT3在银屑病KCs中高表达并与银屑病的严重程度相关。Tang等[24]证实通过靶向抑制STAT3能够减轻银屑病表皮增厚症状。研究表明通过抑制血管内皮受体能够降低p-STAT3的表达，调控KCs增殖和缓解咪喹莫特诱导银屑病样炎症[25]。

活化的STAT3不仅在银屑病KCs中发挥着重要作用，还可以促进Th17细胞分泌IL-17A和IL-17F[26]，同时还会引起银屑病患者调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)的功能受损[27]，从而导致 Th17/Treg细胞失衡，参与银屑病的慢性炎症反应。Zheng等[28]发现VEGF、STAT3、Th17之间存在着密切联系，银屑病小鼠模型中Th17相关的细胞因子、STAT3和VEGF显著增加，并且与Th17的表达呈正相关。Zhao等[29]发现通过靶向抑制STAT3的磷酸化能够抑制Th17的功能。表明VEGFR2能够激活STAT3参与银屑病的发生发展，其可能机制是活化的VEGFR2导致STAT3发生磷酸化，促进KCs增殖和引起Th17/Treg细胞比例失衡，导致银屑病的发生和发展。

3 VEGF抑制药在银屑病治疗中具有潜在前景

血管内皮生长因子已被证明在银屑病的发病机制中起着关键作用[9，30]。动物实验表明，抑制VEGF对治疗银屑病有效[25]，部分药物已经进入临床试验阶段。现有的银屑病相关的VEGF抑制剂主要有3大类，包括VEGF单克隆抗体(如贝伐单抗和兰尼单抗、G6-31等)、VEGFR2拮抗剂(如融合蛋白Valpha等)、酪氨酸激酶抑制剂(如舒尼替尼、索拉非尼、NVP-BAW2881等)。

VEGF单克隆抗体通过抑制VEGF，阻断VEGFR2的磷酸化抑制VEGF-VEGFR2信号转导途径。靶向VEGF信号的治疗可能有利于银屑病的治疗。一些临床证据表明在抗VEGF治疗后，银屑病完全缓解。Akman等[31]报道了1例银屑病患者(起初PASI为16.8)，在使用贝伐单抗(抗VEGF单克隆抗体)治疗结肠癌期间，银屑病完全缓解。患者在第一次注射银屑病后45 d银屑病有了显著的改善(PASI 1.4)。在3个月的随访中，没有进行银屑病的进一步治疗，患者未复发。该报告表明了阻断VEGF治疗银屑病的潜在益处。然而，贝伐单抗或其他抗VEGF药物在银屑病患者治疗中的有效性仍需进一步的研究。

VEGFR2拮抗剂通过阻断VEGF与VEGFR2的结合，抑制下游信号的转导，以此达到治疗银屑病的作用。VEGFR2拮抗剂尚未进入临床试验阶段，但在体外研究中取得了良好效果。融合蛋白Valpha包含VEGF-A结合域和TNF-α结合域，可同时结合VEGF-A和TNF-α，抑制血管内皮细胞的迁移和减少对淋巴内皮细胞的诱导作用。研究表明Valpha能显著减少VEGF-A转基因小鼠表皮增生、血管和淋巴管的生成。

酪氨酸激酶抑制剂通过抑制VEGFR2酪氨酸残基的活化，阻断下游信号转导途径的激活，从而发挥抗银屑病的作用。Antoniou等[32]报道了1例肝癌患者应用索拉非尼治疗，在治疗过程中发现患者的银屑病症状得到缓解。NVP-BAW2881是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，Halin等[33]研究使用慢性炎症性皮肤病银屑病的小鼠模型，发现口服或局部使用NVP-BAW2881可以有效减轻小鼠患病皮肤中的银屑病样炎症症状，但尚未应用于临床阶段。与此同时，在使用NVP-BAW2881治疗后，发现银屑病机制的3个主要组成部分——白细胞浸润、表皮角质形成细胞增殖和异常分化以及血管异常增生都得到了明显改善。Narayanan等[34]报告了1例转移性肾癌和银屑病患者开始接受舒尼替尼治疗，并在银屑病变方面得到了相当大的改善。

4 结语

VEGF-VEGFR2信号转导通路在银屑病的发病进程中起到重要作用。VEGF通过结合VEGFR2，激活下游信号转导因子ERK1/2、P38和STAT3，p-ERK12、p-P38和p-STAT3介导银屑病的发生发展。因此，深入研究VEGF-VEGFR2信号通路有助于阐明银屑病的作用机制，进而可能开发出更有疗效的银屑病治疗药物。VEGF抑制药是一种治疗银屑病的新型药物，为治疗银屑病指明了一个新方向。在动物实验阶段，VEGF抑制药治疗银屑病取得了较好的治疗效果。随着对VEGF-VEGFR2信号通路在银屑病发病机制中的不断深入研究，期待不久的将来有更多的VEGF抑制药应用于银屑病的临床治疗中。