双耳分听范式在精神分裂症听觉语言信息处理中的研究现状

翟小林 程龙 赵文涛 韩柏※

精神分裂症（schizophrenia,SZ）的病理特征多是涉及特定神经细胞群和细胞间通讯的病理变化，而不是脑部宏观病理改变[1]。研究显示SZ患者在听觉语言信息处理中，存在功能区域的偏侧化降低、连接异常[2]、抑制与激活失调[3]等多种缺陷[4-6]。本文将对目前双耳分听（dichoticlistening，DL）范式在SZ中的研究进展进行总结分析。

1 DL范式概述

DL范式是指同时给予左耳和右耳不同的听觉刺激，要求受试者报告两耳听觉刺激中听得最清楚的一个。正常受试者报告右耳刺激的频率、准确度和速度通常高于左耳刺激[7]，该现象称为右耳优势（right-ear advantage,REA）。当注意右耳时受试者表现为更明显的REA，当注意左耳时正常受试者将转变为左耳优势（left-ear advantage,LEA）。REA的大小受多种因素影响[8]，例如增加左耳听觉刺激的声音强度，会减弱REA，甚至转为LEA。对于REA的解释目前普遍认可的是结构模型。该模型认为，在DL范式中呈现给右耳的听觉刺激直接进入左脑处理，而呈现给左耳的听觉刺激最初进入右脑，需要进一步跨越胼胝体转移后进入左半球进行处理[9]。也就是说，在无注意条件下、注意在右耳条件下，可以预期右耳刺激会比左耳刺激更容易被感知，从而表现为以自下而上的知觉优势为主的特点；而在注意左耳条件下，需要自上而下地抑制右耳的知觉过程，产生认知优先于知觉的偏侧化效应，从而转为LEA[10]。

2 DL范式在SZ听觉语言信息处理中的研究现状

2.1 SZ听觉语言信息处理的大脑偏侧化异常 既往研究显示SZ患者大脑偏侧化降低。DL范式结合影像学的研究显示，正常受试者在DL范式过程中大脑活动涉及双侧半球皮质网络，呈现出部分脑区对称，但左侧激活更显著的模式，而在SZ患者中，左侧颞上回后部的激活相比正常受试者降低[11]。研究发现，正常受试者在注意右耳条件或注意左耳条件下会出现对侧颞叶皮质神经元活动增强、前额脑区血流动力学反应增加，而SZ患者在相同条件下这种大脑活动变化减弱[12-13]。此外DL范式结合神经电生理研究显示，左侧后颞叶的高密度突触结构提高了神经生理过程的时间精确度，而SZ患者该脑区突触密度降低，这可能是其大脑偏侧化功能障碍的机制[14]。综上，目前研究支持DL范式可评估听觉语言信息处理的大脑偏侧化功能[3,15]。DL范式结合影像学的研究显示，SZ患者听觉信息处理异常的大脑区域主要是左侧颞叶及部分前额脑区，这种异常可能与神经元活动、脑血流量变化及突触密度等因素有关。

对于导致SZ患者大脑半球偏侧化障碍的原因有基因异常、大脑发育异常等假说[16]。近年来遗传学、分子生物学、影像学等技术结合DL范式对SZ患者大脑偏侧化进行研究的结果较为一致，即SZ患者在DL范式中REA降低[17-18]，该现象提示患者听觉语言信息处理的大脑偏侧化效应减弱，表现为典型的左右颞平面不对称性程度减少或逆转[6]。近期一项关于精神障碍基本候选基因与DL范式关系的研究显示，Abelson辅助整合位点1（Abelson helper integration site 1，AHI1）基因DNA甲基化可预测颞面突触的密度及语言偏侧化功能[10]。该研究通过DL范式将精神障碍的内在基因表达异常与外显行为异常相联系，为未来寻找精神障碍特异性生物标志物提供了新的思路。

2.2 SZ听觉感觉门控异常 听觉感觉门控是由听觉感官刺激引起神经反应快速抑制或增强的认知能力，涉及多个神经结构，包括脑干、丘脑、海马及听觉皮质[19]。SZ患者听觉感觉门控功能障碍，尤其是伴有幻听的SZ患者抑制性门控作用明显减弱[20]。DL范式对SZ在感觉门控障碍的研究显示，SZ患者比健康对照更频繁地出现侵入错误（即报告呈现在非注意耳的单词）[21]，该现象被认为与注意滤过障碍有关。近期有研究将DL范式与神经电生理方法相结合，探究SZ听觉感觉门控过程中大脑神经元的电生理变化，发现SZ患者较健康对照听觉感觉门控开始时间延迟（100 svs.70 s）[20]。这提示SZ在处理冗余感觉信息输入时存在缺陷，这与其他关于SZ听觉感觉门控的研究结果相一致。目前结合DL范式与神经电生理研究的结果提示SZ患者存在注意障碍、听觉感觉门控抑制延迟，即SZ患者对听觉信息自下而上的筛选、滤过及对无关信息自上而下的抑制功能均存在异常[22]。

2.3 SZ幻听机制 SZ患者在DL范式中，不仅表现为在无注意条件、注意右耳条件下REA降低，而且在注意左耳条件下将REA转化为LEA的能力受损，提示SZ自上而下的抑制性过程受损[18]。这种情况在伴有幻听的SZ患者中更明显。目前研究显示DL范式REA及偏侧性指数与幻听症状之间存在负相关[20]。

经颅磁刺激治疗研究显示，磁刺激作用于患者左侧听觉皮质，可以调节皮质的兴奋性，降低SZ的幻听症状严重程度，并影响DL范式的REA[23-24]。在脑区功能连接研究中，伴有幻听的SZ患者内侧前额叶皮质和后扣带回皮质等有关执行控制的脑区与全脑的功能连接显著降低[25]。目前神经电生理学研究显示，伽马频段（30～100 Hz）振荡在不同大脑结构之间具有使神经元活动同步化的功能[26]，在DL范式注意左耳条件下观察到伴有言语性幻听的SZ患者较健康对照出现更强的大脑半球间伽马频段连接[27]，这是注意左耳条件下，SZ患者REA转换为LEA能力受损的可能机制。另有研究采用DL范式结合神经电生理方法对伴有幻听的SZ患者大脑半球间伽马频段连接、谷氨酸受体相关机制进行探索，研究结果提示SZ幻听症状与N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体功能低下，以及部分脑区伽马频段耦合异常增强相关[28-29]。

2.4 在SZ其他方面的研究 采用DL范式探究SZ患者对情绪词汇处理能力的研究显示，负性词汇对SZ患者的干扰效应比健康对照较小[30]。近期有研究对这种现象做出了解释，该研究通过让被试再次充分评估负性词，观察到SZ患者处理负性词时大脑激活较前增加，并且结果显示负性词对随后呈现给SZ患者的任务产生更明显的影响，由此可见当负性词汇未被SZ患者充分认识时，在DL范式中即表现为SZ患者较健康对照受负性词干扰较小[31]。SZ患者与抑郁症患者相比较的DL范式研究结果显示在注意左耳条件下，SZ患者仍表现为REA，而抑郁症患者则可以由REA转换为LEA[32]，提示SZ听觉信息处理异常可能具有特异性。综上，DL范式已在SZ患者中开展广泛的研究，同时也体现出DL范式的多种应用价值。

3 总结与展望

DL范式在SZ大脑偏侧化评估、感觉门控异常及幻听症状的研究中取得了重要成果[33]，研究提示SZ患者大脑偏侧化降低、听觉感觉门控功能障碍。目前较为一致的研究结果为SZ患者在DL范式中表现为REA减弱，且在注意左耳条件下转换为LEA的能力下降并与幻听症状密切相关。对于使用DL范式探讨SZ情绪处理功能障碍，基于现有研究暂无法得出确切结论。SZ患者在DL范式中的表现与患者在影像学、神经电生理学检查中的大脑功能状态相一致，可见DL范式在SZ患者认知功能评估中不失为一种良好的辅助手段。但目前DL范式结合MRI等影像学检查或脑电图、脑磁图等神经电生理学检查成本较高，且操作难度大，因此在临床使用上存在一定局限性。未来可在DL范式基础上，结合更多影像学、神经电生理学及遗传学等方法开展研究，寻找更具特征性的生物标志物，使DL范式成为评估SZ听觉信息处理功能的可靠范式[25,29,34]。还可以结合影像学进行SZ注意力、幻听控制的神经反馈训练[35-36]，以充分发挥DL范式在临床中的应用价值，进一步帮助SZ患者改善认知功能[37]。