林洪生教授诊治内分泌治疗耐药的乳腺癌经验

吕丽媛 张 英 刘 杰 郑佳彬 周晓梅 李 奇 张 冉 李冰雪 林洪生

(1 北京中医药大学东直门医院，北京，100700；2 中国中医科学院广安门医院肿瘤科,北京,100053)

乳腺癌是目前全球新发病例最多的恶性肿瘤，同时在中国女性癌因性死亡中排名前5位，严重威胁妇女生命健康[1]。临床实践中乳腺癌根据雌激素受体、孕激素受体表达差异被分为激素依赖型和非激素依赖型。其中激素依赖型较为常见，占乳腺癌患者的60%～75%[2]。常规综合治疗中，5～10年的内分泌治疗(Ednocrine Therapy，ET)是其必不可少的重要组成部分。但是,ET过程中出现的潮热盗汗、骨节烦痛、急躁易怒、心慌胸闷、乏力气短等症状，严重降低了ET的依从性，且即使对于雌激素受体阳性的乳腺癌，他莫昔芬的有效率亦不到45%，且随着用药时间延长,其有效率亦明显下降[3]。ET的乳腺癌患者复查发现复发转移,现代医学通常选用全身化疗或ET控制病灶发展，化疗或继续ET药物耐药成为了医师和患者面临的难题。林洪生教授在多年的临床实践中，提出了中药辅助ET的治疗原则，并收到了较好的疗效，成为了中西医结合治疗的新思路。本文通过案例的展示揭示林教授在乳腺癌ET中改善患者症状以及预防耐药的中医药治疗思路。

1 谨守病机，肝脾肾同治

经过余桂清、张代钊、郁仁存等前辈名家长期临床实践探索后，学界对肿瘤的病机认识统一为本虚标实，本虚以脾肾亏虚为主，因此确立了扶正培本的基本治则，重视脾肾理论[4-6]。而林教授在传承的基础上结合乳腺癌发病特点，确立了肝脾肾同治的治疗思路。《妇人大全良方》中有关于“乳岩属肝脾郁怒”的记载，强调乳腺癌的病变脏腑主要为肝，病机为木郁克脾。这被认为是关于乳腺癌情志病因最早的论述[7]。随之，《丹溪心法》中也有记载:“忧怒郁闷，朝夕积累……肝气横逆，遂成隐核。”[8]《外科大成》:“乳头属厥阴肝经，乳房属足阳明胃经。”[9]肝主疏泄，调畅情志，情志不调则易使肝失疏泄，胸胁脉络气机不利。乳房属胃，脾与胃相表里，脾主运化，木郁克脾，木不疏土，脾失运化，则易至痰饮水湿停聚，经脉壅滞不通，迁延日久，滞于乳中发而为病。

早在明代张介宾[10]就认识到正气不足在恶性肿瘤的发病过程中的作用，认为“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”提示乳腺癌的病因之一为脾肾不足，气血亏虚。肾为“先天之本”，为“气之根”，亦为冲任之本。脾为后天之本，冲任气血充盈依赖于阳明经气血的灌溉。《难经·二十八难》曰:“冲脉者，起于气冲，并足阳明之经，夹脐上行，至胸中而散也。”《素问·骨空论》曰:“任脉为病……女子带下，瘕聚。”脾肾气血充盈则冲任脉胜，冲任皆起于胞中，同出于会阴，上贯于乳，冲为血海，任主胞胎，若肾中精气亏虚，脾气亏虚，则冲任失养，气血亏虚，气血运行无力可致气滞血瘀，瘀滞阻于乳中则发为本病。

林教授认为乳腺癌的ET在治疗肿瘤的基础上抑制了卵巢功能，临床中则出现情志不畅，烦躁易怒，胸闷胁胀等肝失疏泄的症状；肝气失于疏泄日久，横逆中焦脾土，故见恶心呕吐、纳呆、腹胀等消化道症状。郁而日久则化热耗气伤阴，阴虚内热则烘热汗出；阴血亏虚无法荣养心神，则出现脏躁的临床表现：心烦失眠、心慌头晕；肝肾同源，病日久及肾，肾主骨生髓，肝肾不足，故见关节不利，腰膝酸软。故在乳腺癌ET中，也是以“肝脾肾失调”为核心病机。

2 固本清源，既病防变，标本同治

中医药对于肿瘤的治疗主要应该集中在2个方面，一是匡扶正气，调节机体内环境的平衡即“固本”；二是从源头上控制肿瘤，祛除“毒”“瘀”等病理因素即“清源”[11]。《灵枢·逆顺》曰：“上工治未病，不治已病。”预防多药耐药的就是：在肿瘤尚未复发转移时采取适当干预措施，阻断、延缓疾病进展；在治疗药物尚未发生耐药时尽早预防或延迟耐药。林教授强调以扶正培本为主，健脾益气或益气生血，调整机体阴阳气血及脏腑功能，维持机体“阴平阳秘”状态，做到“正气内守”，通过整体调理机体的阴阳平衡进而影响微观(肿瘤内环境)状态，建立新的肿瘤内环境，真正从源头抑制癌毒发展或延迟耐药[12-13]。《黄帝内经》云:“正气存内，邪不可干。”“邪之所凑，其气必虚。”林教授重以固本，兼以清源而不伤正，为从扶正入手预防肿瘤复发转移，预防或延迟耐药提供了新的思路。林教授认为疾病进展存在阴损及阳，脾累及肾，因虚致实的因素。患者由发病之初的主要累及肝脾两脏，到后面累及脾肾两脏，病理因素也由开始的气滞痰湿留滞发展到后来的瘀血阻络，因此在脾肾不足的基础上，气滞痰阻、瘀血阻络等病理产物的进一步积累变化是疾病转化乃至出现耐药的重要因素。治疗中应针对机体各种失衡状态(如正邪、阴阳、脏腑、气血等)，及时纠正和调整失衡，建立新动态平衡的理论。强调在机体出现病理产物之前改善机体的生理环境，扶助正气，使机体达到平衡状态，从整体观出发，及早消除不平，“去菀陈莝”，让机体自我修复能力在调平措施的帮助下，恢复抵御邪气的能力。因此在疏肝健脾益肾的基础上，早期注重痰湿瘀等病理产物的清除，对于延缓疾病进展、防止耐药非常重要。

3 用药遵循王道，注重顾护脾胃

在中西医结合治疗阶段，中药治疗的思路就是增效、减毒、防耐药，其中最根本的要依靠中药对于机体环境的调节与稳态的保障，临床上滥用大剂量以毒攻毒中药的情况比较普遍，林教授反对这种做法。林教授用药遵“王道”而慎“霸道”，肿瘤属于内伤之疾，治疗不能急于求成。很多肿瘤患者常因攻伐太过，不仅肿瘤未控制，而且肠胃受损，体质变差。而对于肿瘤患者，“有胃气则生，无胃气则死”，临床中应注重调理脾胃，患者食欲增加，体力增强，生命质量才能提高，生存期得以延长。纵观林教授处方中，鲜见峻下攻积、祛邪伤正之物而多见温平滋补之品：气虚者多以黄芪、白术、防风益气固表；血虚者加柏子仁、白芍、鸡血藤、阿胶珠补益气血；气阴两虚者多以天冬、石斛、玄参益气养阴。处方中常加入鸡内金、焦神曲等健脾消食，或生姜、大枣等顾护脾胃。同时临证常选用抗癌解毒药三四味，如半枝莲、白花蛇舌草、白英、八月札等药物，通过定期变换防止长期使用同类药物诱发耐药。

4 验案举隅

某，女，60岁，2019年4月18日初诊。主诉右乳癌改良根治术后1年7个月余。患者于2017年8月发现右侧乳房肿物，肿物穿刺活检诊为右乳浸润性癌，非特殊型，遂于2017年9月21日行右侧乳腺癌改良根治术。术后病理提示:浸润性微乳头状癌，伴神经内分泌分化，可见脉管癌栓，肿块大小2 cm×2 cm×1 cm，淋巴结转移(腋窝17/18、第三站4/4)，雌激素受体(+90%)，孕激素受体(-)，人类表皮生长因子受体2(3+)，Ki-67(15%)。手术后行“多西他赛+注射用曲妥珠单抗(赫赛汀)+顺铂”方案化疗6周期，局部放疗25次，2018年1月份开始口服来曲唑(诺华制药，生产批号：H200903049)2.5 mg/次，1次/d,口服。刻下症：右上肢水肿，胃脘隐痛不适，偶有反酸，自觉关节不利，寐差，二便调，乏力，舌红，苔白微腻，脉沉细。证属气阴两虚，邪毒内伏，治以益气养阴，解毒安神。药用：天冬12 g、麦冬12 g、沙参10 g、知母10 g、郁金10 g、佛手10 g、蜂房6 g、白芍10 g、怀牛膝10 g、炒枣仁12 g、炒杜仲10 g、茯苓20 g、黄精10 g、合欢皮6 g、红景天12 g、土茯苓15 g、蛇莓15 g、凌霄花15 g。水煎服，每日1剂，早晚分2次服用。并口服西黄解毒胶囊(北京东升制药有限公司，生产批号：2240102)0.75 g/次，2次/d，口服。

2019年7月18日二诊。复查未见明显异常，偶有耳鸣，时有潮热汗出，胸闷，舌淡红苔白，脉沉细。证属肺脾气虚，邪毒内蕴，治以健脾益肺，解毒抗癌，药用：生黄芪15 g、焦白术10 g、防风12 g，天冬12 g、麦冬12 g、白芍10 g、鸡血藤20 g、柏子仁10 g、佛手10 g、怀牛膝10 g、炒杜仲10 g、红景天12 g、合欢皮6 g、土茯苓15 g、蛇莓15 g、白花蛇舌草15 g。水煎服，每日1剂，早晚分2次服用。并加用贞芪扶正胶囊(贵州信邦制药，生产批号：Z3244)4粒/次，2次/d，口服，以扶正补虚，继服西黄解毒胶囊解毒抗癌，3粒/次，2次/d,口服。

2019年12月9日三诊。复查未见明显异常，自觉体力好转，手脚麻木，关节不利，头晕耳鸣，血脂偏高，纳眠可，二便调，舌红苔白，脉沉细。药用：炙黄芪15 g、焦白术10 g、防风10 g、天冬10 g、郁金10 g、佛手10 g、蜂房6 g、大腹皮10 g、覆盆子10 g、白芍10 g、红景天18 g、炒杜仲10 g、八月札15 g、金荞麦15 g、白花蛇舌草15 g、山慈菇10 g。水煎服，每日1剂，早晚分2次服用。证属脾肾不足，邪毒内蕴,治以健脾补肾，活血解毒，西黄解毒胶囊0.75 g/次，2次/d,口服。病情稳定，继续给予来曲唑2.5 mg/次，1次/d,口服。

2020年7月7日四诊。复查：同前。自觉时有心慌胸闷，肢体肿胀，纳眠可，舌红苔白，脉沉细。药用：天冬12 g、麦冬12 g、沙参10 g、鸡血藤20 g、白芍10 g、蒲公英10 g、夏枯草10 g、浙贝母10 g、红景天15 g、延胡索15 g、炒柴胡6 g、石斛15 g、猪苓20 g、茯苓20 g、泽泻15 g、炒枣仁30 g、龙葵15 g、半枝莲15 g、猫爪草15 g、凌霄花15 g。证属肺肾阴虚，气滞湿阻毒聚证，治以滋养肺肾，理气利湿解毒。据症再辨证加减，并定期变换半枝莲、猫爪草、凌霄花、夏枯草、龙葵解毒消瘤，以防长期使用而致耐药。

随访患者，患者一般情况可,未出现来曲唑耐药，给予中成药维持治疗至今。

按:患者中老年女性，平素起居不规律，加之精神焦虑、忧思郁怒而致冲任失调，气血运行不畅，久则聚痰酿毒,凝结于乳中。患者初诊和二诊时，症见乏力气短、偶有胸闷，易汗出，时有胃痛。结合患者手术、化疗史及即刻的ET阶段，治疗当重滋补肝肾，平衡阴阳，疏达肝气，调理冲任气血兼顾化湿消瘤，药以生黄芪、白术、防风健脾益气固表，使得正气存内，外邪不得内侵；天冬、麦冬、炒枣仁、白芍、黄精养阴补血；辅佛手、蜂房疏肝理气，健脾和胃，畅通气机；再以土茯苓、蛇莓、凌霄花清热解毒、利湿消肿，结合其现代药理研究具有良好的抗肿瘤作用，共收解毒消瘤之功。同时服贞芪扶正以补气养血，西黄解毒胶囊以助解毒消瘤。患者服上方后复诊，病情稳定，未见复发转移。三诊患者一般状况可，自觉手足麻木，头晕耳鸣，舌红苔白，脉沉细。林教授审情度势，辨证立法在健脾基础上增强补肾力量，择药时加入杜仲、覆盆子补肾，同时选用黄芪、金荞麦、白花蛇舌草等药理学研究具有逆转中药多药耐药、调节免疫作用药物预防ET耐药[14-16]。四诊复查未见明显异常，定期变换半枝莲、猫爪草、凌霄花、夏枯草、龙葵等清热解毒抗癌之品防止长期应用诱发耐药。后患者定期复查，病灶均稳定。本患者术后可见脉管癌栓，淋巴结转移个数较多，复发转移风险极大，ET耐药出现的概率较大，整个治疗过程林教授不断权衡固本及清源比例，目的衰其大半而止，扶正而不留邪，清源而不伤正，从而预防肿瘤复发转移，预防或延迟内分泌药物耐药。

5 讨论

近年来研究表明乳腺癌ET耐药是多种信号通路、生长因子及相关基因共同作用的结果，雌激素受体基因突变、表观遗传学调控异常、细胞信号通路异常以及细胞周期调控异常是常见的原因[17]。其中PI3K-AKT-mTOR信号通路异常是耐药的关键机制，林教授前期的实验研究发现人参皂苷Rh2、隐丹参酮具备调节PI3K-AKT-mTOR信号通路的功能[18-19]，相关基础研究也发现林教授常用的冬凌草、莪术、浙贝母药物成分具有抗肿瘤功效[20-22]，因此也充分揭示了中药单体的可能作用机制。然而，预防肿瘤多药耐药的研究多见于基础研究，如何真正地指导临床，应用于临床，相关报道却比较少见。林教授常用药物中：生黄芪、人参、川芎、苦参、莪术、赤芍、葛根、白花蛇舌草、土茯苓均具有逆转中药多药耐药、调节免疫或抑制肿瘤复发转移的作用[23-29]，我们可以得出推论:在辨证论治体系下,此类药物应用是否通过调控相关通路表达改变了机体相关靶点受体与药物的亲和力，从而使得原ET耐药或失效的患者再次获得了ET的机会。林教授强调辨证论治始终应是中医药治疗的核心内容。辨药论治无法取代辨证论治，但可作为有效补充进一步提高临床疗效。如果抛却辨证，处方变成了单纯中药有效提取物的堆砌，不但丧失了中医治疗的特色，也由于多种有效成分内在机制不明确，在同一个复方中,有可能存在很多相同的有效成分对某一个作用靶点的重复作用，使得有效成分功效无法协同，或可能会起到拮抗作用。为保证临床疗效，需在开出常规辨证汤药的基础上，根据患者病情需求，参照现代医学药理研究斟酌逆转耐药的药物选择，并根据其四气五味与患者证型的契合程度最终确定中药药味及剂量。此为临床上最恰当的选择，即中医辨证论治理论指导下的中药有效成分的合理整合，其不光应在现代科学的层面上实现新的系统化，更应该更好地应用于临床，因人、因时、因阶段应用好这些药物，使患者从中获益。

林教授在多年的临证经验下，把洗脱期的概念巧妙地应用于中医药预防、逆转多药耐药中。化疗、ET药物在维持治疗阶段的长期应用，使得机体细胞解除药物活性的分子发生变异或过度表达，胞膜上过度表达外排抗肿瘤药物的蛋白，而表现为原使用有效药物失效，进而使肿瘤进展。中医药作为一个辨证配伍可调的治疗方式，在相同辨证治疗阶段可通过调换相同或相近药性药效的药物，逆转中药可能诱发的自身耐药，林教授常用抗癌解毒药物如金荞麦、半枝莲、半边莲、白花蛇舌草、白英、土茯苓、凌霄花、蛇莓、藤梨根之品，临证常选用抗癌解毒药味三四味，通过定期变换使用防止长期同类药物诱发耐药。

《黄帝内经》有云：“重阴必阳，重阳必阴。”ET药物与其受体的作用亦是如此，长时间用药可导致耐药。而预防/逆转多药耐药多见于基础研究，如何使基础研究结果更好地应用于临床，服务于临床，林教授的经验为探索ET耐药的乳腺癌的治疗规律和方法提供了一定参考和指导。试讨论是否宏观上通过尝试实时调整中药药味并灵活掌控内分泌用药时间，促使机体及肿瘤内环境达到阴平阳秘的状态，使得微观上影响药物-通路-受体间作用及表达，最终逆转或延迟耐药。此思路的证实和探索还需要我辈中医人共同努力。