神经血管单元和神经血管耦合在蛛网膜下腔出血的研究进展*

叶伟浩, 叶子明

广西医科大学第一附属医院神经内科(广西南宁 530021)

蛛网膜下腔出血(subarachinoid hemorrhage，SAH)大多数因颅内动脉瘤破裂导致，尽管目前血管栓塞及外科治疗有效降低了患者病死率，但仍有50%的存活患者由于存在神经功能障碍，生活质量受到严重影响[1]，因此积极寻找有助于改善SAH患者症状和预后的治疗方向十分重要。2001年美国科学家提出一个新的概念框架——神经血管单元(neurovascular unit，NVU)，强调在脑部疾病治疗时的整体性。NVU由神经元、胶质细胞(星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞)、血管细胞(内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞)和细胞外基质组成，这一概念的提出不再将某种细胞视为独立个体，由于NVU各细胞成分间错综复杂的关系，可将NVU可作为最小整体单位，使SAH在整体水平得到治疗，为改善受损的神经功能症状提供新思路[2]。神经血管耦合(neurovascular coupling，NVC)以NVU作为基本功能单位，当神经组织活跃时，可通过神经元或星形胶质细胞调控脑活跃区血管平滑肌细胞和周细胞舒张，使相应血管直径增大，保证活跃脑组织有充足的脑血流供应[3]。作为NVC障碍的一种形式，神经血管耦合逆转(inverse neurovascular coupling)已被证实存在SAH动物和人体中，导致脑活跃区本应舒张的血管发生了收缩，限制脑组织获得充足的氧气和能量，这种不匹配的血流将导致脑组织进一步受损，且可能与迟发性脑缺血(DCI)发生有关。本综述总结近年NVU和NVC在SAH中的损伤机制，为治疗SAH和改善预后提供新的治疗方向。

1 SAH神经血管单元损伤机制

1.1 SAH诱导神经元凋亡 SAH导致神经元凋亡是患者发生早发性脑损伤的重要原因，后者常常与不良预后紧密相关，了解相关的病理机制并加以干预对改善患者预后可提供一定帮助。目前研究方向主要与具有促凋亡作用的Bcl-2相关X蛋白(Bax)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)和抗凋亡作用的B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)相关。在SAH病理状态下，一些炎症反应可通过影响Bax/Bcl-2平衡和caspase水平介导细胞凋亡，Li等[4]发现在SAH早期，神经元高表达NIMA相关蛋白激酶7(NEK7)，后者激活NLRP3炎症小体使小鼠脑组织Bax、caspase-1和白细胞介素(IL)-1β表达升高同时Bcl-2表达下降，导致神经元凋亡发生，通过抑制NEK7可逆转上述现象并明显改善神经元凋亡、脑水肿和神经功能缺陷。这证明通过改善神脑组织内Bax/Bcl-2平衡、caspase水平可有效防止神经元凋亡，同时也提示炎症反应和神经元凋亡存在一定联系，寻找参与这些反应的共同因子，可作为抗炎和抗神经元凋亡的共同靶点。

丝裂原活化蛋白激酶家族(MAPKs)在神经元凋亡中发挥重要作用。MAPKs属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在所有的真核细胞中，当不同的胞外刺激作用于细胞，可通过保守的MAPK激酶激酶-MAPK激酶-MAPK通路调节细胞生长、分化、炎症反应等多种病理生理过程。实验证明在SAH状态下，高血糖可激活MAPK家族的细胞外信号调节激酶(ERK)，使caspase-3表达水平上升发挥促神经元凋亡作用[5]。甘丙肽受体2(GalR2)可激活ERK使糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)去磷酸化，抑制GSK-3β/TIP60/P53/Bax通路发挥抗凋亡作用[6]。肿瘤坏死因子受体相关因子(TARF3)可上调MAPKs家族P38、JNK的表达水平，导致神经元内Bax、caspase-3含量增多及抑制Bcl-2的表达，促使神经元凋亡和EBI发生[7]。这表明MAPKs是神经元启动或抗凋亡的关键成分，它们通过感应细胞外不同刺激启动级联反应从而导致神经元内Bax/Bcl-2平衡、caspase水平改变，促使神经发生不同结局，寻找与凋亡有关的MAPKs通路并选择性加以阻断，可有效改善神经元凋亡。

1.2 SAH破坏内皮细胞功能 脑微血管的内皮细胞(BMEC)相对外周系统具有额外功能，例如促进神经元和胶质细胞间的信息传递和维持血脑屏障(BBB)稳定，其中维持BBB稳定是其最重要的功能。BMEC得以维持BBB稳定主要依靠其缺少“开窗”结构和具有紧密连接，使得BBB可调节血液中重要物质如葡萄糖进入，防止神经毒素入侵[8]。SAH导致内皮细胞功能障碍主要表现在其紧密连接蛋白如胞浆黏附蛋白(ZO)、跨膜蛋白claudin、Occludin等的破坏，这直接导致BBB通透性增加，是脑水肿发生的重要原因。

基质金属蛋白酶-9(MMP-9)作为一种Ⅳ型胶原酶，可通过分解细胞外基质、紧密连接蛋白等破坏BBB，造成脑水肿和神经功能缺陷，加重患者神经功能缺损症状。生理情况下，脑中的MMP-9含量极低，然而在SAH早期，一些上游分子的过表达可通过激活MAPKs和核因子-κB(NF-κB)通路，上调MMP-9的表达水平。这些上游分子及所涉及的通路包括髓系触发受体-1(TREM-1)/MyD88/NF-κB/MAPK/MMP-9、富含酸性的半胱氨酸蛋白(SPARC)/整合素aVβ3/MAPK/MMP-9、丝裂原活化激酶-激酶激酶4(MAP4K4)/NF-κB/MMP-9等，当选择性使用这些上游分子的抑制剂，MMP-9的表达水平均明显下降，且有效改善紧密连接蛋白ZO-1和BBB的破坏[9-11]。因此以MAPKs和NF-κB作为介入点，寻找与MMP-9激活有关的上游分子，通过选择性抑制这些因子表达可减轻紧密连接蛋白破坏、维持BBB稳定。

近年来，越来越多的非编码型RNA被证实参与内皮细胞功能调控，作为生物体内的重要调节因子，虽不直接编码蛋白，但可通过参与基因调控，广泛影响细胞增殖、分化、凋亡等生理病理过程。一些非编码型microRNA分子被证实与内皮功能障碍和紧密连接蛋白的缺失有关。虽尚不清楚具体通路，但SAH导致miR-630的表达下降与紧密蛋白破坏有关，一项动物实验表明通过过表达miR-630可改善内皮黏附因子 (ICAM-1、 VCAM-1 和 ZO-1)的表达水平[12]。miR-103-3p在SAH后显著增加，通过作用与内皮细胞的小窝蛋白Cav-1降低了内皮紧密连接蛋白(ZO-1、Occludin)的表达[13]。AFF1环状RNA(circAFF1)在SAH后表达增加，通过吸附miR-516b释放SAV1进而引起YAP1磷酸化，磷酸化的YAP1无法进入细胞核参与细胞的调控，导致血管内皮功能障碍，通过敲除circAFF1能减轻缺氧对血管内皮的影响[14]。因此在SAH中，非编码RNA对BMEC功能和BBB稳定发挥重要作用，对非编码RNA的靶向调控似乎可更加精准保护内皮完整性，并可避免因直接阻断MAPK等通路带来的负面影响，期待更多有关调控非编码RNA药物的实验研究。

除了破坏内皮细胞的紧密连接，SAH还可通过干扰内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和细胞骨架影响内皮细胞功能。eNOS可调控具有舒张血管作用的一氧化氮(NO)生成，研究表明miR-24表达水平在SAH后上升，miR-24可与编码内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的基因结合，抑制eNOS表达并导致血管痉挛[15]。与之相反，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路是激活eNOS的重要通路之一，钙敏感受体的正变构调节剂(R-568)可激活PI3K/Akt/eNOS通路，拮抗血管痉挛，有效恢复脑血流[16]。因此，提升eNOS的表达对改善血管痉挛具有一定帮助。肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的激活可能会导致内皮细胞变形和细胞间隙扩大，但clara发现SAH后MLCK导致内皮细胞破坏不是通过损伤紧密连接蛋白造成的，而是激活骨架收缩装置导致，使用MLCK抑制剂后，BBB破坏、血管痉挛和脑水肿得到明显改善[17]。因此，抑制MLCK激活对改善BBB破坏、脑水肿等可起到一定帮助。

1.3 SAH导致血管平滑肌细胞和周细胞功能障碍

1.3.1 SAH导致血管平滑肌细胞表型转换 正常情况下，VSMC呈现收缩表型状态，具有调控血管张力和收缩血管作用，而在SAH等病理状态下，VSMC会从收缩表型转换为合成表型，表现为α-平滑肌肌动蛋白(α-SAM)和平滑肌肌球蛋白重链(SM-MHC)减少，骨桥蛋白(OPN)和胚胎平滑肌表达增加，合成表型具有增殖、迁移能力，短期内会加重血管功能障碍和炎症，长期则增加血管厚度和硬度[18]。目前有关VSMC表型转换的机制仍未完全阐明，VSMC维持收缩表型的机制可能是通过心肌素与血清反应因子(SRF)结合，形成复合物后移位至细胞核，与顺式作用元件CArG形成三元复合物维持VSMC的收缩表型[19]，激活PI3K/AKT通路可促进心肌素表达和SRF移位至细胞核，抑制表型转换。研究表明，SAH导致内皮屏障破坏后，VSMC在血红蛋白的刺激下α-SAM和SM-MHC表达减少，使其向合成表型转换。相反，通过激动剂GW0742促进过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ(PPARβ/δ)表达后，可通过激动PI3K/AKT通路拮抗血红蛋白，维持VSMC的收缩表型[20]。另一项研究表明，SAH导致警报素HMGB1表达增加，后者通过抑制PI3K/AKT通路使VSMC向合成表型转换，使用SC79(PI3K/AKT通路激活剂)抑制表型转换并改善神经功能[21]。实验结果均表明激活PI3K/AKT通路可抑制VSMC表型转换，维持VSMC的收缩表型，通过对PI3K/AKT通路上游的PPARβ/δ、HMGB1加以干预，可有效改善神经功能受损，未来涉及SAH中VSMC的治疗可以此作为治疗靶点。

1.3.2 SAH使周细胞舒缩功能障碍 相对于其他血管部位，毛细血管床小动脉端的周细胞表达更多的α-SAM，这使得它们能更好调控脑血流。但SAH可导致α-SAM过度表达，使周细胞收缩异常增强，从而发生影像学上看不到的血管痉挛，这可能与迟发性脑缺血发生有关。Liu等[22]以视网膜微血管作为对象进行一项体外实验，他们发现血性脑脊液(BCSF)使微血管的α-SAM在48 h内逐渐增加，血管收缩也随之增强，冲洗BCSF后这一过程得以减弱，但未确定导致周细胞收缩的具体物质。最近一项研究表明，在SAH发生2 h内，破裂红细胞产生的血红蛋白通过抑制不对称二甲基精氨酸(ADMA)水解酶，使ADMA表达水平升高，ADMA作为eNOS的内源性抑制物，可通过干扰NO/cGMP信号通路导致周细胞α-SAM表达增多、收缩增强[23]，这提示针对eNOS的治疗可改善周细胞过度表达α-SAM。但由于这两个实验未研究SAH后5～8 d内周细胞α-SAM含量，这一时间段又是DCI发生的高峰期，所以早期内周细胞α-SAM的升高与DCI发生的关系及干预过表达的α-SAM是否可降低DCI发生率仍需要实验证明。

1.4 SAH激活胶质细胞

1.4.1 SAH激活小胶质细胞 作为中枢系统的免疫细胞，小胶质细胞被外界激活时可极化成促炎性的M1型或抗炎的M2型，M1型可启动炎症级联反应释放多种炎症细胞因子破坏脑组织，M2型则具有促进组织修复和抗炎作用，如何促进小胶质细胞向M2型极化和减少M1型表达是保护神经组织的重要研究方向。信号转导和转录激活因子3(STAT3)是STAT家族的重要成员，被激活后可形成二聚体移位到细胞核，充当转录因子介导多种细基因的表达调控。SAH发生的最初，STAT3在小胶质细胞表达和激活，在早期(3 d)可使小胶质细胞极化成M1型并暂时积累，发挥促炎作用参与EBI发生，随后晚期开始向M2型极化。在动物实验，特异性敲除STAT3基因的小鼠在SAH状态下小胶质细胞表现出CD16/32表达减少，CD206表达增多，这意味着小胶质细胞M1型表达减少而更多极化为M2型，并且有效降低了神经炎症，这可能是有效调控小胶质细胞极化方向的一个治疗靶点[24]。乳脂肪球-表皮生长因子(MFG-E8)被证明能增加M2型小胶质细胞表达，其机制是通过与整合素受体β3结合后，激活STAT3的负调节因子SOCS3蛋白，阻断STAT3介导的M1型极化[25]，进一步证明抑制STAT3表达可改善小胶质细胞相关的神经炎症，因此促进体内MFG-E8和整合素β3的相互作用可有效减少M1型小胶质细胞的表达水平，改善神经症状。

与STAT3不同，PI3K/AKT通路被证实主要促进小胶质细胞向M2型极化，PI3K被激活后生成的产物磷脂酰肌醇(3、4、5)-三磷酸(PIP3)可作为质膜上的停泊位点，与具有PH结构域的AKT结合，通过磷酸化AKT上的Ser473位点参与M2型极化，而抑癌基因PTEN的产物可使PIP3去磷酸化，从而减弱PI3K/AKT通路，因此下调PTEN基因可减少M1型极化带来的神经损伤作用。研究者发现SAH可导致miRNA-26b水平降低，同时PTEN表达上升、M1型小胶质细胞极化增加和出现神经受损症状，使用甘氨酸处理后这一结果得到逆转，然而使用miR-26b抑制剂后甘氨酸治疗不能改善神经受损症状，这证明甘氨酸可通过miRNA-26b/PTEN/AKT通路保护小胶质细胞向M2型极化，为治疗M1型极化带来的脑水肿、神经炎症和EBI等提供了一个治疗靶点[26]。SAH后72 h内载脂蛋白(apoE)和其受体低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)显著增加，两者相互作用后与胞内衔接蛋白(Shc1)结合激活PI3K/AKT通路，诱导M2型小胶质细胞极化，这可能与SAH后体内的自我保护有关，研究者向小鼠腹腔注射apoE拟肽COG1410以增强Shc1/PI3K/AKT通路，这有效消除SAH导致的M1型小胶质细胞增多、神经炎症和脑水肿，改善了长期预后[27]。因此增强体内LRP1和apoE相互作用可通过SHc1/PI3K/AKT抑制M1型小胶质细胞极化。

总之，SAH导致小胶质细胞极化是十分复杂的过程，在各种因子刺激下早期即可诱导胶质细胞向M1型极化，引起的炎症反应可破坏神经血管单元并导致EBI、脑水肿等发生，靶向抑制STAT3通路或促进PI3K/AKT通路可通过减少M1型极化、促进M2型表达有效保护神经血管单元和改善患者预后。

1.4.2 SAH激活星形胶质细胞 作为中枢神经系统中含量最多的胶质细胞，稳态下的星形胶质细胞具有调控神经递质、营养支持、维持血脑屏障等作用。当发生SAH等病理事件，可使星形胶质细胞激活并极化为有害的、具有促炎作用的A1型和有利的、具有抗炎作用的A2型[28]。增加A2型表达及抑制A1型对改善脑损伤具有一定帮助，但目前尚未完全阐明星形胶质细胞极化机制，近期相关的发现与STAT3通路有关。在SAH发生后，星形胶质细胞的A1型和A2型表达均上升，然而作为A1型标志物的C3表现为更高水平、更持久的增长，表明星形胶质细胞更倾向极化成A1型。SAH使星形胶质细胞暴露于氧化血红蛋白(OxyHb)，研究表明OxyHb在早期即可使星形胶质细胞转换成A1型，这一过程是通过激活S1P/S1PR1/STAT3信号通路导致，通过使用SIPR1的特异性阻断剂可阻止星形胶质细胞转换成A1型，改善神经功能症状[29]。与之相反，PK2是一种分泌蛋白，参与体内造血、血管生成和生殖作用，研究发现在SAH后，大量生成的细胞炎症因子TNF-α促进神经元分泌PK2，PK2可磷酸化STAT3使星形胶质细胞向A2型极化[30]。在SAH病理条件下，S1P/S1PR1/STAT3通路和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)/PK2/STAT3通路分别导致星形胶质细胞向A1和A2型极化，这表明激活STAT3通路不同的上游分子可造成不同的极化结局，导致这种差异的机制仍需要进一步研究，并且寻找这些上游分子能对控制星形胶质细胞向A2型极化提供帮助，为改善神经受损症状提供治疗靶点。

1.5 SAH损伤少突胶质细胞(oligodendrocytes) 白质在人体中大约构成50%的人脑组织，其主要由神经轴突和少突胶质细胞组成，当发生SAH时，将导致不同程度、类型的白质(white matter，WM)损伤，后者与患者出现认知障碍、记忆力减退、情感淡漠、运动障碍等有关，灰质/白质比也被证实是有效评估SAH患者长期生活质量和认知功能的良好预测指标[31]，因此,如何有效减轻WM损伤是改善患者症状及预后的有效途径。少突胶质细胞作为WM的组成部分，在中枢系统通过形成髓鞘包裹神经轴突，发挥绝缘、协助生物电信号跳跃式高效传导的作用。Liu等[32]在动物实验中发现，SAH通过激活炎症小体NLRP3诱导少突胶质细胞凋亡，在24 h内观察到胼胝体和内囊发生脱髓鞘、脑组织β-淀粉样蛋白前前体(一种经典的轴突损伤标志物)积累，当使用褪黑素治疗后，可通过抑制NLRP3生成保护少突胶质细胞，减轻脑组织脱髓鞘和轴突损伤，改善WM损伤和神经功能。因此通过保护少突胶质细胞，可减轻SAH引起的WM损伤和改善患者神经功能，在针对NVU治疗时，如何保护少突胶质细胞也是值得重视的一部分。

2 神经血管耦合障碍

2.1 SAH导致NVC障碍 目前尚无评估NVC的“金标准”，研究者们基于NVC的定义采用不同的方法在动物和人体中证明SAH导致NVC障碍。在动物实验中，使用SAH细针穿孔小鼠模型，双极电板刺激诱发突触后电位，以海马组织中的氧分代替脑血流量，他们发现SAH后海马组织氧分压基线高于对照组，当给予电刺激后，SAH组的氧分压较平静时降低而对照组升高，这提示SAH使小鼠体内发生了NVC逆转[33]。NVC受损在SAH中似乎是长久存在的，实验性SAH中，他们使用SAH细针穿孔小鼠模型，双光子显微镜观察脑实质微血管对CO2和电刺激的反应，他们发现SAH后24 h脑实质内的血管丧失对CO2刺激反应和NVC发生障碍，然而1个月后血管恢复了对CO2的反应，但仍然存在NVC障碍，这种早发且持续存在的微循环障碍可能与早发性脑损伤和迟发性脑缺血有关[34]。在人体实验中，Conzen等[35]以发病5 d后SAH患者的视网膜小动脉为对象，在视网膜血管仪观察下，虽然他们没有发现NVC逆转，但是观察到SAH急性期的小动脉在接受刺激后舒张直径减少、达到最大舒张直径所需时间增加，虽然3个月后这些情况部分好转，但和对照组之间仍有差异，这证明了SAH患者存在NVC受损，并且这种损伤不是短期可恢复的。

作为脑血流自动调节的一种机制，当神经血管耦合障碍时可能导致SAH患者发生DCI。Foreman等[36]用脑电图(EEG)获得的sADR(平均α波/θ波)和热扩散血流检测仪获得的局部脑血流(rCBF)监测评估NVC和DCI关系，实验发现DCI的患者在SAH后5～7 d观察到相反的sADR/rCBF关系，这代表远端的小动脉发生了神经血管耦合逆转，他们认为DCI发生与否可能取决于在DCI发生的高风险期是否存在神经血管耦合障碍，然而这只是小样本的研究，期待更多的实验加以证明。Albanna等[37]用患者视网膜血管分析(RVA)观察DCI和NVC障碍之间的影响，它们发现DCI组在SAH早期(0～4 d)视网膜动脉接受刺激后达到最大舒张直径30%所需的时间短于非DCI组，而在SAH后期(16～23 d)视网膜接受刺激后达到最大舒张直径所需的时间长于非DCI组，虽然这些微妙的关系不太可能应用于临床，但提示这值得进行更大的试验研究NVU逆转和DCI间的某些关系。

2.2 SAH导致NVC逆转的病理机制 SAH状态下NVC逆转的机制仍然是复杂且未完全阐明的，目前已有确切证据证明血管周围钾离子浓度基础水平升高可导致NVC逆转。生理条件下，星形胶质细胞终足内存在自发性钙震荡，这些钙离子从内质网中释放，使终足内钙离子浓度升高(<550 nmol/L)，并激活终足膜上的大电导钙激活钾离子通道(BK通道)使钾离子外流，当神经元活跃时同样可激发钾离子外流，两者叠加使组织间液中的钾离子浓度上升，但范围在20 nmol/L内，此时可激活VSMC上的内向整流钾通道使胞内钾离子外流，VSMC发生超级化而松弛，从而引起血管舒张。在SAH状态下，星形胶质细胞终足内自发性钙振荡的振幅远远升高，导致静息状态下血管外的钾离子浓度升高，神经元激活时，两者叠加的钾离子浓度超过20 nmol/L，从而激发VSMC上的电压门控钙离子通道，钙离子内流VSMC发生去极化而收缩，从而导致NVC逆转。使用BK通道抑制剂paxilline后，恢复了SAH动物脑切片血管对电刺激后的舒张反应[38-40]。导致异常自发性钙振荡的路径主要通过星形胶质细胞上广泛分布的代谢型嘌呤能受体(P2Y)完成，SAH使脑脊液中的嘌呤能核苷酸ATP上升[41]，ATP与P2Y受体相互作用导致终足内自发性钙振荡幅度异常升高，这可能与激活的P2Y导致胞内的肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)水平升高有关，这多余的IP3和正常水平波动的IP3结合，与内质网结合后开发钙离子通道，从而导致了异常的自发性钙震荡[42]。但异常升高的ATP来源尚未清楚，研究者猜测可能来源于红细胞分解或星形胶质细胞终足内溶酶体的释放，期待更多实验确定激活P2Y的配体及来源[43]。这一系列的反应解释了为什么SAH状态下，神经元激活时血管由舒张转变为收缩，这限制了活跃脑组织所需要的氧气和能量，可能导致细胞因缺氧而凋亡并导致DCI发生，阻断逆转的NVC或许能有效改善SAH患者缺血症状。

但不是所有涉及VSMC舒缩的分子通路都参与SAH后NVC的损伤。Koide等[44]还研究了其他调控VSMC舒缩的信号通路。非选择性阳离子通道TRPV4位于星形胶质细胞终足上，当激活时可提高终足内的钙离子浓度并导致上述过程，然而在SAH的小鼠上使用TRPV4抑制剂后未改变足突内自发性钙振荡的幅度，也没有改变神经血管耦合逆转。同样的，花生四烯酸(AA)在细胞色素P450的作用下可转变为20-HETE，20-HETE可抑制血管平滑肌细胞BK通道从而阻止VSMC超级化。AA还可在环氧合酶(COX-1)的作用下生成前列素-2和前列环素-2，两者都参与血管的舒缩作用[45]，但对SAH小鼠使用P450抑制剂和COX抑制剂阻断这两个过程，未能改变自发性钙振荡幅度和改变NVC逆转，证明了上述过程未参与SAH对NVC的破坏[38]。Czigler等[46]发现前列腺素E2(PGE2)在低浓度时舒张人脑实质小动脉血管，这个过程可被EP4受体阻滞剂抑制，高浓度PGE2则引起小动脉明显的EP1受体依赖性收缩，且不能被EP4受体激动剂逆转，在人类小动脉，引起血管舒张的EP4受体表达高于引起血管收缩的EP1受体，因此在生理条件下，星形胶质细胞和神经元释放少量的PGE2引起血管舒张来参与NVC，而在SAH等病理条件下，大量释放的PGE2与EP1受体结合掩盖了EP4介导的舒张作用，从而导致了NVC障碍，但是前面提到在SAH动物研究中使用COX抑制剂阻滞PGE2的生成没有改变NVC的逆转，这种差异可能与实验物种不同有关，但需要相关实验进一步证实。

总之，虽尚未有评估NVC的“金标准”，但不可否认NVC在调控脑部血流具有重要作用，SAH造成NVC破坏的机制十分复杂，目前尚未完全阐明，星形胶质细胞终足自发性钙离子震荡幅度异常增强，导致神经元静息状态下血管周围钾离子浓度基线水平升高，神经元活跃时组织间液中的钾离子浓度>20 nmol/L，激发VSMC上的电压门控钙离子通道使钙离子内流，导致VSMC发生去极化而收缩，这是目前已被证明的主要机制。大量生成的PGE2与EP1受体结合导致血管收缩，可能也参与NVC逆转。进一步研究NVC障碍的病理机制，在SAH早期改善NVC逆转对恢复脑血流存在积极帮助，并可能降低DCI发生率，期待进一步的实验研究证明。

3 展望

神经血管单元的提出为SAH提供了整体水平治疗目标，SAH导致NVU各成分损伤是具有关联的，随着内皮细胞屏障被破坏，血液内各种有害物质透过BBB破坏脑组织，在血红蛋白刺激下，血管平滑肌细胞向合成表型转换、周细胞收缩能力增强，导致细胞炎症、组织缺血等症状加重，在炎症细胞因子的刺激下，胶质细胞被激活极化成具有促炎作用的A1型和M1型，它们又进一步扩大炎症反应，加重NVU和脑组织的损伤，同时少突胶质细胞的被破坏，使得脱髓销和神经轴突破坏等白质损伤发生，加重神经功能受损。因此针对NVU进行整体治疗较单一细胞保护或许更能改善患者症状及预后，但目前仍缺少相关方面研究。作为脑血流自动调节机制中的一种，神经血管耦合以NVU作为基本功能单位，可选择性舒张脑活跃区周围血管，为神经元提供充足的氧气和能量，虽然目前尚缺乏评估NVC的金标准，但科学家根据定义以各种方法证实SAH动物模型和患者存在NVC障碍，且可能与迟发性脑缺血等有关，NVC损伤的机制是十分复杂的，嘌呤能受体激活导致星形胶质细胞终足内自发性钙离子震荡幅度异常升高，造成血管周围钾离子浓度基线水平增加，可能是导致NVC逆转的主要机制，但目前相关研究较缺乏，尚未完全阐明具体机制，期待未来更多有关NVC损伤机制的研究，并针对此开发新的治疗措施，改善DCI等并发症带来的不良影响。

利益相关声明：所有作者声明没有利益冲突。

作者贡献说明：叶伟浩和叶子明构思设计了该综述；叶伟浩是论文的主要撰写人，负责综述的文献收集、分析及初稿撰写；叶子明负责论文的校对、修改及定稿。所有作者阅读并最终批准最终的文本。