《肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移：国际肝胆胰协会共识指南》解读

王洪海，郑虹（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）

结直肠癌是世界范围内的一种常见疾病，超过50%的患者发生肝转移。尽管在提高可切除性方面取得了进展，也仅约20%的肝转移病例获得手术切除机会。约75%的患者存在不可切除的结直肠肝转移，需要姑息性全身治疗和局部疾病控制，预后很差，姑息化疗5 年生存率约为10%。近年来，在精心筛选的患者中，采用肝移植治疗不可切除的结直肠肝转移越来越引起人们的重视。第一个评估肝移植治疗不可切除结直肠肝转移的前瞻性试验，即SECA-Ⅰ研究中，5 年生存率为60%［1］。随后，SECA-Ⅱ研究通过使用更严格的选择标准将估计的5 年生存率提高到83%［2］。此后，注册试验数量激增，推动了移植肿瘤学新兴领域的进展。随着全世界范围内不可切除结直肠肝转移患者的移植数量增加，迫切需要一种共识性的决策方法。为了解决这一问题，国际肝胆胰协会委托一个国际多学科专家组制定共识指南，称为2021 肝移植治疗结直肠肝转移（LT-CoMet 21）工作组。在5 个关键领域标准化命名和定义管理原则：患者选择、生物行为评估、移植物选择、受体考虑和结果，提出了44 项声明、标准化术语和实用管理算法的最终共识。现对《肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移：国际肝胆胰协会共识指南》［3］进行解读，以期为不可切除结直肠癌肝转移肝移植的临床工作提供参考。

1 标准化命名和定义

由于疾病表现、化疗的顺序和目标的差异，专家组提出了标准化的命名法。

不可切除的结直肠癌肝转移：诊断时或既往切除后出现的肝转移瘤，既不能通过常规标准方法、复杂方法 （二期肝切除、ALPPS 和体外肝切除）切除，也不能通过联合的方式（切除结合消融策略）切除。

同时性纯肝脏结直肠转移瘤：原发性结直肠癌诊断前或诊断时经放射学（或活检）证实的结直肠癌继发肝转移。

异时性纯肝脏结直肠转移瘤：原发性结直肠癌确诊后1 年内（早期）或1 年后（晚期）确诊的结直肠癌继发肝转移。

移植桥接治疗：对原发肿瘤切除后不能切除的结直肠癌肝转移患者进行系统治疗，以评估其生物学行为，以便考虑进行肝移植。

可移植性结直肠肝转移瘤：不能切除的结直肠癌肝转移桥接治疗结果具有良好应答的相关临床病理和分子特征。

2 患者选择

选择过程的目的是确定具有良好肿瘤生物学特性的不可切除结直肠肝转移患者，这些患者将从肝移植中获得最大的生存效益。

2.1 临床病理放射学标准：根据国际指南，考虑进行肝移植的不可切除结直肠癌肝转移患者应接受原发肿瘤的标准肿瘤学切除，切除边缘清晰，包括直肠癌的环切边缘大于1 mm。原发肿瘤组织学为未分化腺癌或印戒细胞癌的患者应排除在肝移植之外，因为这些特征与较差的生存率相关［4］。原发肿瘤的广泛淋巴结受累也预示着切除患者的生存率较低，原发性肿瘤淋巴结N2是相对排除标准。然而，在晚期异时性结直肠癌肝转移后的延长观察期内没有淋巴结复发，原发性淋巴结分期与预后的相关性降低。肝移植后3 个月内应用结肠镜检查确认无局部复发。

肝转移瘤的初始可切除性应采用增强肝脏MRI或薄层肝脏三期CT，或者两者结合来评估。几乎没有证据支持可切除结直肠肝转移患者的肝移植。序贯切除技术，如两阶段肝切除术和联合肝分区和门静脉结扎分期肝切除术（即ALPPS）扩大了手术候选库。这些方法可以使R0 切除术在最初无法切除的疾病患者中具有良好的生存率，因此仍应尽可能进行切除。

出现不可切除的结直肠肝转移或切除后发生转移的患者均可考虑进行肝移植。

肝外转移是播散性疾病的标志，也是转移性结直肠癌的不良预后标志［5］。对于初始表现或随后发展为肝外转移的不能切除结直肠癌肝转移患者，没有证据支持这些患者进行肝移植。建议胸部高分辨率CT 扫描以排除肺转移瘤。18F-FDG PET-CT扫描能够检测出这些肝外疾病，推荐用于排除此类患者［6］。

尽管很少有证据支持肝移植前的常规术中淋巴结采样，但当临床怀疑较高且术前PET 成像不确定时，应考虑进行采样。发现有淋巴结阳性疾病的患者应排除在肝移植之外。

没有明确的证据表明，根据系统治疗开始前存在的初始病灶数量和大小来排除肝移植。对于患有多灶性或病灶较大（或两者兼有）的患者应谨慎，因为它们与较差的预后相关。18F-FDG PET-CT 扫描可以评估代谢性肿瘤体积和总病变糖酵解，以评估肿瘤的代谢活性。代谢性肿瘤体积＞70 cm3和总病变糖酵解＞260 g 的患者应排除在外。

2.2 分子预后标志物：必须对原发性肿瘤和/或肝转移瘤进行BRAF 和RAS 突变以及微卫星不稳定性和错配修复状态分析。

BRAF 基因突变与肝切除和肝移植后的无病生存率和总生存率降低有关［7］。然而，非V600 BRAF 突变转移性结直肠癌患者的中位总生存期（60.7 个月）明显长于V600 BRAF 突变转移性结直肠癌患者（11.4 个月）和野生型BRAF 转移性结肠癌患者。专家组推荐BRAF V600E 突变患者不应考虑进行肝移植。

RAS 基因突变是一个负面的预后因素，但不是肝移植的禁忌证。如果存在其他有利的生物学因素，可以考虑RAS 基因突变的患者。

由于微卫星高不稳定性或错配修复缺陷患者的免疫治疗效果良好，以及由于移植排斥反应的风险，这些患者无法在肝移植后接受免疫治疗，目前这类患者不应考虑进行肝移植。

其他基因突变，例如伴随的APC 和PIK3CA突变或伴有RAS 突变的TP53，也是不良预后因素。强烈建议在研究试验中对实体病灶和循环生物标记物进行进一步的分子图谱分析。

分子基因分析显示原发性和继发性结直肠癌肿瘤之间的遗传改变没有显著差异，因此，原发性肿瘤或继发性转移瘤的基因分子谱均被认可。

3 生物学行为评估

由于临床病理放射学标志物和分子特征仅提供了疾病生物学的静态概况，因此，有必要利用对系统治疗的反应来进一步评估生物学行为，以选择肝移植患者。

3.1 移植前桥接治疗：以氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为主的一线化疗，联合或不联合生物疗法，如抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）或抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗，显著提高了转移性结直肠癌患者的生存期。

患者应至少接受一次一线化疗，并观察至少6 个月的疗效。对于具有特定分子亚型或可操作突变的患者，可考虑进行匹配的靶向治疗。

移植前接受系统治疗至关重要。首先，通过转化治疗，最初无法切除的结直肠癌肝转移患者可成功地进行降期和切除，其5 年总生存率超过40%［8］。其次，桥接治疗的实施使临床医生能够避免早期疾病进展，而早期疾病进展是总生存率较低的一个已知预测因素［9］。最后，在进行全身治疗时，以及随后在肝移植前的无化疗窗口期，良好的疾病控制是至关重要的，因为接受死亡捐献肝移植的时间是不可预测的。专家组一致认为，对于桥接治疗的反应，应至少观察6 个月。三线以上化疗后疾病进展，反映了侵袭性生物学行为特征，超出了肝移植的可接受范围。

对于潜在的不能切除的结直肠癌肝转移患者，在接受肝移植桥接治疗的同时，应考虑进行康复治疗，以减少肝移植后与肌肉减少相关的并发症风险。

3.2 应答评估和观察时间：放射成像和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）浓度测量应每隔2 ～3 个月定期进行1 次，以评估疗效。接受桥接治疗期间若出现疾病进展的放射学或生化证据，则是肝移植的禁忌。

化疗应答通过CT 成像进行评估，使用RECIST标准（使用或不使用Chun 标准） ：完全反应、部分应答至少为30%；或使用Chun 标准疾病应答稳定提示有良好的生物学反应；而疾病进展则是肝移植的禁忌证。

对化疗的生化反应可通过测量CEA 评估。① CEA ＞80 μg/L 呈上升趋势为肝移植禁忌证。② CEA ＞80 μg/L 呈下降趋势为相对禁忌证，可在有其他有利生物因素存在的情况下考虑肝移植。

桥接治疗应答，应该观察至少6 个月，从诊断出不能切除的结直肠肝转移到肝移植至少间隔1 年。

3.3 同时性不可切除结直肠肝转移患者的治疗顺序：原发性结直肠肿瘤和肝转移同时出现反映了更具侵袭性的生物学行为特征和较差的生存率。目前同时性不可切除的结直肠肝转移的治疗方法取决于原发肿瘤是否有症状。有症状的通常会先接受原发肿瘤的手术切除，然后进行姑息性化疗。而无症状的患者将先接受姑息性化疗，因为预先切除原发肿瘤几乎没有生存益处。

对于同时性肝转移无症状者：① 实施系统治疗，最长每隔3 个月评估1 次治疗效果。如果有良好的反应，考虑肝移植，并进行原发肿瘤初次手术。② 在考虑肝移植之前，应至少观察6 个月内对桥接治疗的良好生物学反应。如果在治疗中观察到疾病进展，那么治疗的目标就会变成姑息治疗

同时性肝转移并有症状者：① 手术切除原发肿瘤。② 在考虑肝移植之前，应至少观察6 个月内对移植桥接治疗的良好生物学反应。如果在治疗中观察到进行性疾病，那么治疗的目标就会变成姑息治疗。

3.4 多学科团队：选择潜在的不可切除的结直肠肝转移患者进行检测和最终考虑肝移植应由一个多学科团队完成，包括结直肠外科医生、肝胆和肝移植外科医生、肿瘤学家、移植肝内科医生、放射科医生和病理学家。

结直肠肝转移患者的多学科治疗已被证明可以提高治疗的一致性和连续性，并且是总生存率的独立预测因子。专业的多学科团队方法在处理无法切除的结直肠肝转移患者以获得最理想的预后方面至关重要。

4 移植物选择和分配

4.1 器官分配和等待名单优先顺序：不可切除结直肠癌肝转移肝移植的移植物类型，理想情况下应该在国家器官分配水平上做出决定，或者至少由移植中心做出决定。应考虑国家器官可获得性、等待名单死亡率和特定中心肝移植术后预后。

根据效用的伦理原则（包括有益和无害），患者选择过程旨在确定将从肝移植中获得最大的生存效益的结直肠癌肝转移患者。与其他移植的恶性疾病适应证一样，优先顺序是基于生存益处的分层。在可移植性结直肠肝转移中，基于生物学的标准很可能能够实现准确的预测和优先顺序。

终末期肝病模型 （model for end-stage liver disease，MELD）评分已经被用于评估等待肝移植患者的器官分配优先权。而具有恶性疾病的患者常常肝功能良好，与终末期肝病患者相比，不太可能被优先考虑。在一些国家，肝癌患者因此被分配额外的MELD 分数，以提高其等待名单的优先级［10］。可能需要采用类似的做法，以便将可移植性结直肠肝转移患者纳入国家等待名单并进行优先排序。

4.2 扩大供体池：在供体器官短缺的国家，不可切除的结直肠肝转移患者可能被排除在肝移植之外，解决这一问题的一个方法是使用扩展标准的供体。考虑到其健康的肝功能和无门静脉高压症，结直肠肝转移患者比典型的终末期肝病患者更容易耐受来自扩展标准供体的移植物，支持使用边缘移植物［11］。

扩大供体池的新手术技术也至关重要。常温机器灌注技术增加了以前不可移植肝脏的使用，如VITTAL 研究结果所强调的，其中70%的灌注废弃肝脏进行了移植，具有良好的存活结果［12-13］。此外，通过机器灌注进行复苏显著降低了来自扩展标准供体的移植物中胆道并发症的发生率［13］。复苏废弃肝脏的新灌注技术可以在有这项技术经验的中心考虑，最好是在前瞻性对照试验中。

采用部分切除和2-3 肝段移植及延迟全肝切除术（resection and partial liver segment 2-3 transplantation with delayed total hepatectomy， RAPID）技术，如死亡捐献供肝和活体供肝，显示出扩大供体池的希望。尽管围术期结果良好，但RAPID 技术的长期肿瘤学结果尚不清楚。

4.3 活体供肝移植治疗不能切除的结直肠肝转移：活体供肝移植应该在围术期和长期受体和供体结果符合国际标准的中心进行，最好是在前瞻性对照试验中进行。活体供体移植物的形态（包括移植物与受体的重量比、血管和胆道解剖、脂肪变性和残余肝脏体积）应符合移植中心的可接受安全标准。

活体供体RAPID 方法是已故供体RAPI 的替代方法，它减少了将左侧移植物分配给不可切除结直肠肝转移患者对等待名单病死率的潜在影响。尽管活体供体接受左侧肝段切除术的风险略低于标准左肝或右肝切除术，但如前所述，第二阶段肝切除术可能会给受体带来额外的风险，以及在免疫功能受损的患者中留下转移性疾病的肿瘤学影响。

4.4 专家小组不建议对复发性肝转移进行再移植，因为这反映了播散性疾病，且与不良预后相关。然而，决定为早期移植失败（即原发性无功能或肝动脉血栓形成）提供再移植是一个道德困境。应获得国家或地区对死亡捐献的标准移植物用于初次移植和移植失败后再移植的共识。

在死亡捐献标准移植物短缺的情况下，肝移植团队（外科医生和肝病学家等）对非标准死亡捐献移植物的专业知识，例如来自扩展标准供肝者的移植物，或活体供肝移植，可能会扩大供肝库以进行再次移植。

5 受体注意事项

5.1 免疫抑制：专家组发现，几乎没有证据推荐对无法切除的结直肠癌肝转移患者进行肝移植的特定免疫抑制策略，数据大多来自肝移植后复发性肝癌的文献。

免疫抑制的原则是将钙调神经磷酸酶抑制剂的暴露降至最低。在预防移植排斥反应的同时尽量减少不良反应，如钙调磷酸酶抑制剂诱导的肾损伤，以及肿瘤复发和新发恶性肿瘤的风险。然而，由于一旦发生排斥反应，需要使用消耗T 细胞的抗体或类固醇冲击治疗，增加了癌症复发的风险，因此不应过分追求减少钙调磷酸酶抑制剂的暴露，而增加移植物排斥反应的发生概率。

免疫诱导：白细胞介素2 受体拮抗剂（如巴利昔单抗）和钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司6 ～8 ng/ml，第1 个月）和抗增殖免疫抑制剂（如霉酚酸酯每日1 ～2 g） ，使用或不使用类固醇诱导被认为是安全的。

免疫维持：钙调神经磷酸酶抑制剂治疗应在移植后4 ～6 周内更换为mTOR 抑制剂（例如，伊维洛莫斯或西罗莫司），或可缓慢减少钙调神经磷酸酶抑制剂治疗（例如，他克莫司为3 ～4 ng/ml），以进行长期维持，并添加mTOR 抑制剂。

mTOR 抑制剂与低剂量钙调磷酸酶抑制剂的联合治疗在降低肾损伤发生率的同时，不增加排斥反应的风险［14］。其联合应用还显示，肝细胞癌肝移植后复发率降低，总体生存率提高。

在随访期间需要化疗的患者，应该相应地修改免疫抑制剂方案。

5.2 复发性疾病的预防和管理：几乎没有证据建议肝移植后常规使用辅助化疗。鉴于复发性疾病的缓慢增长，额外辅助治疗缺乏总生存期益处，以及免疫抑制治疗联合化疗的毒性风险，不推荐常规使用辅助化疗。

肝移植治疗结直肠肝转移瘤，虽然复发很常见，总的1 年无病生存率低于 40%，但复发后的3 年总生存率为 73%。这种令人振奋的生存结果，可由肺转移灶缓慢生长来解释。肺转移是术后复发的主要原因，其中高达40%是隐匿性转移，经回顾性发现，在移植时已经存在。

结直肠肝转移肝移植患者的肺转移瘤生长速度，并不比未接受移植的非免疫抑制患者快，这表明免疫抑制不会加速它们的生长。

专家组强烈主张积极处理肝移植后孤立性肝外复发，因为积极处理与良好的生存结果相关。肝移植后孤立性肺复发应考虑切除。

肝移植后肝内复发很少见，主要在播散性疾病和多部位复发的情况下观察到。对于多部位复发和播散性疾病的治疗应保留系统治疗。考虑到化疗对围术期移植患者的潜在毒性，在这一领域的未来试验中应该谨慎。

6 预 后

肝移植的目标应该是5 年生存率超过50%，以证明干预的风险、资源和成本是合理的，生存率应该比单纯姑息化疗的生存率高。在2005 年后接受肝移植的患者中，5 年生存率提高到65%以上，这反映了改进的选择标准是十分有益的［15-17］。在低风险结直肠肝转移患者中，与现代肿瘤治疗相比，肝移植具有良好的成本效益。接受肝移植患者应该进入临床试验或预期的国际注册。

在NORDIC Ⅶ匹配队列研究中，肝移植5 年总生存率为56%，而一线化疗5 年总生存率为9%。然而，该数据不包括当前化疗方案，其有效率高达80%，约60%的患者在治疗后可接受切除。随着系统治疗方案的不断发展，有必要在前瞻性和随机对照试验中将肝移植与现代系统和局部治疗方案进行比较。

7 结 论

不可切除结直肠肝转移肝移植显示了良好的预后，这引发了全世界的患者数量呈指数增长。与外科肿瘤的治疗方法相比，移植肿瘤面临着两个独特的挑战。首先，器官的稀缺性要求有一个特别严格的选择过程。其次，需要跨多个学科的更广泛专业知识才能产生最佳结果。目前，选择肝细胞癌患者进行移植的标准是基于形态学特征，而对于不可切除的结直肠肝转移患者的选择和优先级很可能将基于生物学特征。随着选择标准的优化和生存结果的改善，可以预见的是，不可切除结直肠肝转移可能成为未来肝移植的标准指征。

该共识指南建立了一套标准化的术语和标准，用于患者选择和评估生物学行为。并提供了一个框架，在此框架下，可以安全的对不可切除的结直肠肝转移进行肝移植，这也是循证实践有意义的一步，可更好地选择患者和分配器官，提高该疾病患者的生存率。