不同新型冠状病毒变异株感染的COVID-19潜伏期研究

吴俣，刘民

本文要点：

（1）本研究首次对国内外感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）野生株和不同变异株（Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron）潜伏期的相关研究进行了综述，首次将SARS-CoV-2不同变异株与野生株感染的潜伏期进行了比较，为追溯传染源，确定密切接触者的留验、检疫和医学观察期限提供了参考。

（2）由于研究对象、数据来源、估计方法的不同，不同研究对COVID-19潜伏期的估计结果可能存在差异。有关感染Alpha、Beta和Gamma变异株患者的潜伏期研究较少，因此得到的结果尚需更多研究支持。

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的一种严重急性呼吸综合征。根据世界卫生组织（WHO）报道，截至2022-02-04，全球共有386 548 962例COVID-19确诊病例，包括5 705 754例死亡病例[1]。从疫情初始至今，COVID-19的病原体SARS-CoV-2不断进化和变异，产生传播力和毒力变化的变异株，如Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）以及Omicron（B.1.1.529）变异株[2]。这对全球COVID-19疫情防控提出了新的挑战。

在传染病流行期间，其控制措施的有效性取决于几个关键的流行病学参数，如间隔时间和潜伏期。潜伏期是指人体感染病原体至出现临床症状前的时间，通常用最短潜伏期、最长潜伏期和平均潜伏期表示。理论上，如果观察到人际传播的平均间隔时间比平均潜伏期短，这表明在感染者出现症状之前可能已经发生了大范围传播。症状出现前的传播可能会降低因症状出现而采取的控制措施的有效性，例如隔离、接触者追踪和要求出现症状的患者佩戴口罩[3]。深入研究COVID-19的潜伏期有助于追溯传染源，确定密切接触者的留验、检疫和医学观察期限[4]，为及时调整COVID-19疫情防控措施提供依据。本文检索了PubMed、Web of Science、EMBase、The Cochrane Library数据库中截至2022年1月发表的有关文献，综述了国内外感染SARS-CoV-2野生株和不同变异株潜伏期的相关研究，旨在为COVID-19的科学防控提供参考。

1 原始株/野生株潜伏期

SARS-CoV-2为带有包膜的圆形或椭圆形的β属冠状病毒，基因测序显示SARS-CoV-2的基因组包括两个侧翼非翻译区（5'-UTR及3'-UTR）和一个编码多蛋白的长开放阅读框（ORF）。5'-ORF（ORF1a/b）编码形成16种非结构蛋白（nsp1-16），3'-ORF编码辅助蛋白和结构蛋白。结构蛋白包括4种：刺突蛋白S、包膜蛋白E、基质蛋白M和核衣壳蛋白N。刺突蛋白S由S1和S2亚基组成，可以识别宿主细胞的受体血管紧张素转化酶2（ACE2）并与之结合，介导病毒向宿主细胞渗透[5]。SARS-CoV-2的传播效率很高，根据早期病例确定的基本再生数（R0）为 2.2～2.5[6-7]。SARSCoV-2的传染性开始于症状出现前2～3 d，症状出现前1 d左右达到高峰，并在症状出现后7 d内迅速下降[8]。

钟南山院士团队早期研究提取了截至2020-01-29中国21个省、5个自治区和4个直辖市的552家医院，共包含1 099例经实验室确诊的COVID-19患者的数据，其中3.5%为医务人员，1.9%有野生动物接触史；483例患者（43.9%）为武汉居民；患者中位潜伏期为4（2，7）d[7]。

LI等[9]研究纳入了截至2020-01-22报告的425例感染SARS-CoV-2的患者，分析了3个时间段的病例特征：第一个时间段是2020-01-01（华南海鲜批发市场关闭日）之前发病的患者；第二个时间段是2020年1月1—11日（向武汉提供RT-PCR试剂之日）发病的患者；第三个时间段是2020-01-12之后发病的患者；发病较早的患者年龄较小，男性占比较高，并且接触过华南海鲜批发市场的可能性更大；第一阶段有55%的病例与华南海鲜批发市场有关，而第二、三阶段中仅有8.6%的病例与华南海鲜批发市场有关；感染者中医护人员占比在三个阶段逐渐增加；通过对数正态分布拟合得到平均潜伏期为5.2 d〔95%CI（4.1 d，7.0 d）〕，第95个百分位数为12.5 d，平均系列间隔为7.5 d。

于宏洁教授团队[10]收集了2020-01-19至2020-02-17来自30个省份包括8 579例患者的数据，根据SARS-CoV-2潜伏期接近对数正态分布估计平均潜伏期为5.2 d〔95%CI（1.8 d，12.4 d）〕，第95个百分位数为10.5 d；在敏感性分析中分别使用Gamma分布和Weibull分布对潜伏期进行拟合，结果显示SARSCoV-2平均潜伏期均为5.2 d。另一项研究发现，SARSCoV-2潜伏期显示出明显的偏态分布，因此最佳拟合分布是Weibull分布，平均潜伏期为6.4 d，中位潜伏期为 5.7（3.2，8.8）d[11]。BACKER 等[12]对在暴发初期已确诊为COVID-19的88例武汉旅行者进行分析发现，Weibull分布提供了对数据的最佳拟合，平均潜伏期为6.4 d〔95%CI（5.6 d，7.7 d）〕，中位潜伏期为6.4 （2.1，11.1）d。使用Gamma分布对数据进行拟合范围相似，平均潜伏期为6.5 d〔95%CI（5.6 d，7.9 d）〕，中位潜伏期6.1 （2.4，12.5 ）d。尽管对数正态分布对数据的拟合最差，平均潜伏期为6.8 d〔95%CI（5.7 d，8.8 d）〕，中位潜伏期为6.1（2.4，15.5） d，但可能与保守的隔离期选择相关。

LAUER等[13]研究利用截至2020-02-24在湖北省以外发现的181例SARS-CoV-2感染者的数据，利用加速失效时间模型对COVID-19的潜伏期进行了估计，假设潜伏期符合对数正态分布，则COVID-19的中位潜伏期为5.1 d〔95%CI（4.5 d，5.8 d）〕；约2.5%的感染者在暴露后2.2 d〔95%CI（1.8 d，2.9 d）〕内出现症状，而97.5%的感染者会在11.5 d〔95%CI（8.2 d，15.6 d）〕内出现症状，平均潜伏期为5.5 d；中国大陆地区病例（73例）和中国大陆以外地区病例（108例）的中位潜伏期分别为4.8 d〔95%CI（2.5 d，9.2 d）〕和5.5 d〔95%CI（2.1 d，14.7 d）〕。湖北省的一项研究同样使用参数加速失效时间模型估计潜伏期，Weibull分布提供了对数据的最佳拟合，结果显示平均潜伏期为5.4 d〔95%CI（4.8 d，6.0 d）〕，第2.5百分位数和第97.5百分位数分别为1 d 和 15 d[14]。

印度的一项研究显示，SARS-CoV-2中位潜伏期和平均潜伏期的最佳拟合为正态分布，平均潜伏期为6.93 d〔95%CI（6.11 d，7.75 d）〕，中位潜伏期也为6.93 d；其次为Weibull分布，平均潜伏期为8.2 d〔95%CI（7.0 d，9.3 d）〕，中位潜伏期为5.7 d[15]。

德国一项研究分析了2020年1—2月的一起聚集性疫情，本次疫情的零号病例是一名因工作原因访问德国的中国公民，并且疫情传播了四代，中位潜伏期为4.0（2.3，4.3）d，短于中国研究中的中位潜伏期[16]。由于这一传播链是在商业公司中传播的，并且通过电子日历对相关事件进行了记录，因此对相关人员的密切监测可能导致了对前驱症状的敏感报告。

2 Alpha（B.1.1.7）变异株潜伏期

2020年11月，Alpha变异株首次在英国肯特9月的一份样本中被检测到，并于2020年12月席卷英国[17]，2021年4月成为在美国占主导地位的病毒株，并在世界范围内迅速成为主要病毒株。该变异株属于SARS-CoV-2的B.1.1.7谱系，共有17个突变，其中刺突S蛋白上有9个突变：Δ69/70、Δ144、N501Y、A570D、D614G、P681H、T716I、S982A、D1118H，同时也可能合并 E484K、S494P和 K1191N[18]。B.1.1.7不仅比已有的SARS-CoV-2变种更具传染性，还可能导致更严重的疾病[19]。2020年12月，WHO病毒进化技术指导组将其列为第一个正在调查的变异株（variant under investigation，VUI），后来进一步归类为关切变异株（variants of concern，VOC），记录为VOC-202012/01[2，20]。该变异株也被称为 20I/501Y.V1（即早先的20B/501Y.V1）或501Y.V1。

法国一项研究纳入了6 374例感染Alpha变异株的患者，结果发现Alpha变异株的平均潜伏期和中位潜伏期均为 5.0（3.0，7.0）d[21]。HOMMA 等[22]在日本进行的一项研究纳入了2021年3月入院的30例感染Alpha变异株的患者以及在2020-03-01至2021-01-31期间入院的42例感染其他病毒株的患者，结果发现感染Alpha变异株的30例患者平均年龄为32.4岁，平均（中位）潜伏期为3.5（3.0）d，其中28例是在“3C环境（拥挤场所、密切接触的环境以及通风不良的密闭空间）”中感染的；感染其他病毒株的42例患者平均年龄为56.2岁，平均（中位）潜伏期为5.7（5.0）d，其中20例是在“3C环境”中感染的，另外22例是在工作场所或家庭中感染的；在“3C环境”感染的患者中，Alpha变异株的潜伏期是其他病毒株的0.63倍〔95%CI（0.504，0.797）〕，在调整了年龄和性别后，Alpha变异株在“3C环境”下的潜伏期是其他病毒株的0.62倍〔95%CI（0.47，0.82）〕。

3 Beta（B.1.351）和Gamma（P.1）变异株潜伏期

Beta变异株包括B.1.351及其分支B.1.351.2和B.1.351.3，又称20H/501Y.V2，最早于2020年12月在南非2020年5月收集的一份样本中被检测到，并在几周内成为东开普省、西开普省和夸祖鲁-纳塔尔省的主导变异株[23]。B.1.351变异株的刺突S蛋白上具备8个突变或位点缺失：D80A、D215G、Δ241/242/243、K417N、E484K、N501Y、D614G 和 A701V。N501Y和D614G突变以及合并受体结合域（receptor-binding domain，RBD）上的K417N、E484K突变均可改变RBD构象，增加与ACE2受体亲和力，增强传染性[18，23]。2020-12-18，WHO病毒进化技术指导组将其与Alpha变异株同时列为VOC[2]。

2021年1月初日本宣布发现巴西SARS-CoV-2变异株，在返回日本的4名旅行者中发现了P.1病毒株[24]。P.1变异株又称20J/501Y.V3，是B.1.1.28谱系的一个分支，最早于2020年12月在巴西玛瑙斯市出现，至2021年1月中旬造成整个城市疫情的大规模暴发，约有85.4%病例感染P.1病毒株。该变异株的刺突S蛋白上存在11个突变，除D614G外，还包括RBD中的K417T、E484K和N501Y，N端结构域（N-Terminal RNA-binding domain，NTD） 中 的 L18F、T20N、P26S、D138Y 和R190S，以及靠近Furin裂解位点的H655Y。2021-01-11，WHO病毒进化技术指导组将其列为VOC[2]。有证据表明，P.1病毒株中的某些突变可能会影响其传播力和抗原谱，还可能会影响通过先前的自然感染或通过疫苗接种产生的抗体识别和中和病毒的能力[24]。

2020年1月中旬，法国报告了2例确诊感染B.1.351变异株的COVID-19患者，均参加过2020年12月中旬在莫桑比克举行的一次聚会[25]。SARS-CoV-2变异株聚集性疫情调查组确定了感染Beta变异株的5例输入病例，涉及14条传播链，共涉及36例患者，其中10例有症状的患者的潜伏期可以确定：中位潜伏期为4.5（2，7）d，与野生株的潜伏期〔4（2，7）d[7]，5.1（4.5，5.8）d[13]〕基本一致。法国一项研究[21]纳入了2021-05-23至2021-08-13招募的SARS-CoV-2感染者，其中6 374例感染Alpha变异株，528例感染Beta/Gamma变异株；结果发现，Beta/Gamma的平均潜伏期为5.1 d，中位潜伏期为5（3，7）d，与Alpha变异株接近（5.0 d）。

4 Delta（B.1.617.2）变异株潜伏期

印度在2021年3月后出现第二波COVID-19疫情，2个月内新增了约0.36%印度人口的感染者，仅在2021年5月印度就新增902余万例COVID-19患者，是自2019年疫情以来各国疫情最严重的一个月[26]，Delta（B.1.617.2）变异株在印度第二波COVID-19疫情中占主要优势。B.1.617变异株，包括B.1.617.1、B.1.617.2和B.1.617.3，其刺突S蛋白上特征突变有：L452R、D614G、P681R，可伴随 E484Q、Q107H、T19R、T478K、D950N、Δ157/158。而B.1.617.2（关键突变：L452R、T478K和P681R）迅速成为印度甚至全球最主要的流行变异株。印度于2020年10月发现Delta变异株，此后该变异株在全球多个国家流行。2021-04-04，WHO病毒进化技术指导组将其列为关注变异株（variants of interest，VOI），2021-05-11 进一步归类为 VOC[2，27]。

ZHANG等[28]分析了广东省24起聚集性疫情中Delta变异株感染者的流行病学特征，发现Delta变异株的平均潜伏期为4.4 d，平均代际间隔为2.9 d，平均系列间隔为2.3 d，均明显短于野生株。WANG等[29]的研究纳入了2021-05-21至2021-06-18广东省7代传播的159例Delta 变异株感染病例，结果发现，Delta变异株的中位潜伏期（4.0 d）明显短于野生株（6.0 d，P＜0.001）；感染Delta变异株的非重症患者的中位潜伏期（4.0 d）明显短于野生株（7.0 d，P＜0.001）。

卓家同[30]对野生株引发的COVID-19疫情（大连2020-12-15俄罗斯籍货轮冷链物品搬运引发的COVID-19疫情）和Delta变异株引发的COVID-19疫情（2021-05-20及2021-06-23广州涉外相关COVID-19疫情）进行了比较，发现广州涉外输入关联本土疫情中Delta变异株第一代潜伏期为4 d，第二代潜伏期为5～6 d，第三代和第四代潜伏期均为10 d，Delta变异株潜伏期随着代数传递而逐渐延长；野生株第一代潜伏期为9 d，第二代潜伏期为4 d，第三代潜伏期为6 d，第四代潜伏期为10 d；野生株第一代潜伏期（9 d）明显长于Delta变异株（4 d），且二代之后也随着代数传递而逐渐延长。

法国的一项研究[21]纳入了2021-05-23至2021-08-13招募的SARS-CoV-2感染者，包括1 540例非VOC感染者和7 553例VOC感染者，VOC感染者中6 374例感染Alpha变异株，528例感染Beta/Gamma变异株，651例感染Delta变异株；结果发现，Delta变异株的平均潜伏期为4.3 d、中位潜伏期为4（3，5）d，非Delta变异株的平均潜伏期为5.0 d、中位潜伏期为5（3，7）d。

5 Omcrion（B.1.1.529）变异株

南非于2021-11-24首次发现并向WHO报告了Omicron感染病例[2]，此后该变异株迅速成为南非主要流行变异株，并传播至全球多个国家（如博茨瓦纳、以色列、比利时、英国、德国等）。研究人员对来自博茨瓦纳的Omicron变异株感染病例进行基因组测序发现，该变异株的刺突蛋白S有30多种突变，包括A67V、T95I、Δ211/L212I、G339D等突变。Omicron的突变与Delta和Alpha变异株有多处重合，并且与传染性增强和逃避感染阻断抗体的能力有关。2021-11-24，WHO病毒进化技术指导组将其列为VOI，2021-11-26进一步归类为 VOC[2]。

美国疾病预防控制中心（CDC）报告了一起Omicron家庭聚集性疫情，该起疫情中共6名家庭成员感染Omicron变异株，其中1名家庭成员曾在尼日利亚参加了国际会议[31]。报告指出感染了Omicron变异株的6名家庭成员中，只有1名完成疫苗接种，并且其中5名包括到访尼日利亚的48岁男性曾在2020年确诊COVID-19。6例患者感染Omicron变异株后均表现出轻微症状，并且Omicron变异株的潜伏期仅约为72 h[31]。

2021-12-17挪威奥斯陆市政府和奥斯陆大学发布了此前发生在奥斯陆圣诞派对上的Omicron“超级传播事件”的调查报告[32]：2021年11月末在奥斯陆举行的一个100余人参加的圣诞派对中，有多人感染Omicron变异株，其中包括1名近期到访南部非洲的人；报告指出，在111例受访者中，66例（59%）为确诊Omicron变异株感染病例，15例（14%）为疑似Omicron变异株感染病例（仅PCR阳性），且在这些感染者中，98%已经完全接种COVID-19疫苗，感染者中位年龄为36岁。假设高危暴露发生在本次圣诞派对期间，对于有症状的病例，Omicron变异株的潜伏期为0～8 d，中位潜伏期为3 d，短于Delta和其他流行的非Delta变异株（中位潜伏期分别为4.3 d和5.0 d）。

韩国一项研究纳入了2021-11-24至2021-12-10发现的80例Omicron变异株阳性患者，其中66例报告与国际旅行无关；Omicron变异株阳性患者中，大多数症状轻微，27.5%（22/80）无症状，在6.1 d的平均观察期内未出现重症或死亡患者，预计潜伏期为4.2（2.0～8.0）d[33]。

综上所述，从COVID-19疫情初始至今，SARSCoV-2重要的位点不断进化和变异，在全球形成了多种变异株。尽管目前Alpha、Beta、Gamma等变异株仅在东南亚、南美洲、非洲等少数国家流行，但Delta变异株已成为全球优势毒株，Omicron变异株也传播至全球多个国家。明确不同变异株的潜伏期是确定隔离期的关键因素。既往研究估计的SARS-CoV-2野生株的潜伏期为4～7 d，中位潜伏期约为5.36 d。Beta、Gamma变异株的潜伏期与野生株基本类似，约为5 d。Alpha、Delta和Omicron变异株的潜伏期则显著低于其他毒株，分别为4 d、4 d和3 d，见表1。

表1 感染SARS-CoV-2不同病毒株的患者平均潜伏期和中位潜伏期Table 1 Average and median incubation periods of COVID-19 caused by different strains of SARS-CoV-2

由于研究对象、数据来源、估计方法的不同，不同研究对COVID-19潜伏期的估计结果可能存在差异，但潜伏期的判定依然是追溯传染源，确定密切接触者的留验、检疫和医学观察期限的依据，对其进行研究具有重要的公共卫生学意义。

作者贡献：吴俣负责文献查询、数据收集和论文起草；刘民对研究命题的提出、设计，负责最终版本修订，对论文负责。

本文无利益冲突。