妊娠期初发型重度活动溃疡性结肠炎2例诊治分享及文献复习

陈文惠，乔 鹏，杨思远，刘海英，王伟昌

[1.山东大学齐鲁医院(青岛)妇产科，青岛 266035；2.潍坊医学院浮烟山校区，潍坊 261021]

1 病例简介

病例1,患者25岁，初次妊娠，因“停经19+4周，腹泻1月伴黏液脓血便3周”于2019年9月1日入院。既往体健，无类似病史。孕15周(7月31日)出现腹泻，初始为水样便，伴里急后重，便后缓解。16+周(8月8日)腹泻、腹痛加重，呈黏液脓血便，多为鲜血，6～10次/d。17+周(8月15日)消化科就诊，大便潜血(OB)阳性，血小板(PLT)75×109/L，口服益生菌、蒙脱石无明显缓解。19+4周时产检，血常规示PLT 20×109/L,Hb 92g/L，腹泻6～8次/d，收入院。入院时T 36.8℃，P 118次/min，R 19次/min，Bp 89/62mmHg，神志清，精神欠佳，贫血貌，未见皮下瘀斑、紫癜，腹软，未触及压痛及反跳痛，肠鸣音活跃，肛周外观正常，产科查体未见异常。肝肾功电解质正常，给予血小板1治疗量输注。大便示红细胞4+，白细胞3+，球/杆 3∶7。血液学指标示WBC 7.42×109/L，Hb 81g/L，PLT 27×109/L，C反应蛋白61.15mg/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)61.15mg/L，降钙素原(procalcitonin，PCT)0.12ng/mL，EBV核抗原IgG阳性，IgM阴性。凝血系列、风湿系列、Coombs实验、Torch、巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)、结核杆菌相关检查指标无异常，大便培养未见致病菌，外周血图片示中性粒细胞碱性磷酸酶(neutyophil alkaline phosphatase，NAP)阳性率89%(图1A)。骨髓穿刺提示巨核系产板不良骨髓像(图1B)，血小板HLA抗体弱阳性。患者9月2日出现发热，无畏寒、寒战，最高38.5℃。院内多学科会诊，考虑炎症性肠病，溃疡性结肠炎可能，合并免疫性血小板减少。因血小板过低，未行肠镜检查。自19+4周给予静脉补液，肠内营养，美罗培南1g间隔8h抗感染，美沙拉嗪1g,3次/d口服，人免疫球蛋白25g冲击治疗，间断应用美沙拉嗪1g灌肠。治疗方案有效，发热、腹泻症状好转。孕21+1周(9月12日)无腹泻，复查血常规Hb 95g/L，PLT 257×109/L，遂出院。出院后继续美沙拉嗪1g,3次/d口服治疗。孕26+周(10月中旬)自行停药，孕28+4周(11月3日)口服“中药(成分不详)”，28+6周(11月5日)出现腹泻，3～5次/d，大便性状、腹痛及里急后重情况同前，再次入院。血常规示WBC 6.17×109/L，PLT 7×109/L，Hb 97g/L，大便常规红细胞3+，白细胞3+，无发热。入院后输注血小板1治疗量，美沙拉嗪、人免疫球蛋白、静脉补液及肠内营养治疗同前，给予地塞米松促胎肺成熟治疗。孕30周(11月13日)，腹泻、血便缓解且PLT>50×109/L后出院。出院后口服美沙拉嗪1g,3次/d口服，泼尼松10mg,1次/d口服，未再诉腹泻、里急后重。孕39周行剖宫产分娩，手术及术后3天内泼尼松15mg/d治疗，3天后改回10mg,1次/d口服，持续美沙拉嗪1g,3次/d口服治疗，术后24h后肝素抗凝治疗6周。新生儿Apgar评分1、5min评分均为10分，产后因血小板进行性下降转入NICU，随访至产后1年无药物影响反馈。产后美沙拉嗪1g,3次/d，泼尼松10mg,1次/d,口服治疗，并于消化内科行肠镜检查，确诊为全结肠段的炎性肠病改变。免疫组化：EBER(个别腺上皮细胞+)、CMV(-)(图1C)。诊断：妊娠合并溃疡性结肠炎，初发型，E3(广泛结肠，蒙特利尔分型)，重度活动(12分，Mayo评分)[1]；原发免疫性血小板减少症。

图1 病例1外周血、骨髓涂片(瑞氏×100)及肠镜检活检病理图片

病例2,患者38岁，剖宫产分娩1次，G2P1L1。孕16周(2017年11月14日)无诱因出现腹泻，伴里急后重，初始为稀便，3～4次/d。给予一代头孢、氨曲南、思密达、益生菌药物治疗，症状加重，大便10次/d，脓便量增加。孕16+4周(11月18日)复诊，行大便常规OB+，RBC>50/hp，WBC>50/hp，涂片见大量白细胞，血液学检查示Hb 93g/L，PLT 165×109/L，CRP 12.6mg/L，K 2.23mmol/L，Na 131mmol/L，白蛋白(ALB)16.9g/L，肝肾功正常。肠镜检查示：降结肠弥漫性充血水肿糜烂，伴深溃疡形成，覆白污苔。活检病理：(直肠)黏膜急慢性炎伴糜烂，腺体增生，固有层内淋巴结增生。免疫组化染色结果CMV(-)，EB(-)。诊断为溃疡性结肠炎，予静脉补液、纠正电解质紊乱、低蛋白血症，美沙拉嗪1g,3次/d口服，腹泻缓解，7～8次/d。孕17周(11月21日)加用泼尼松30mg,1次/d口服治疗，腹泻、便血症状缓解，泼尼松2周后开始减量(每周减5mg，2周后10mg维持)，大便2～3次/d。孕27+周(2018年1月31日)行口服糖耐量实验后(OGTT)后再次出现腹泻，可见鲜血，4～5次/d，伴里急后重，腹泻后缓解，轻度纳差。外院抗生素治疗3周病情加重，因“停经30+3周，黏液脓血便4月，加重20天”于2018年2月23日入院。入院时大便为黏液脓血便，伴鲜血，8～10次/d。神志清，精神差，查体示全腹软，下腹压痛轻，无反跳痛。产科查体扪及不规律宫缩，宫颈Bishop 0分，余查体无阳性体征。血液学检查示Hb 100g/L，PLT 127×109/L，CRP 39.06mg/L，ESR 27.0mm/h，ALB 20.2g/L，K 2.8mmol/L，电解质、肝肾功指标正常。复查结肠镜示全结肠炎症性改变，局灶隐窝脓肿形成。静脉补液纠正水电解质紊乱、低蛋白血症，肠内营养，美沙拉嗪1g,3次/d口服，并1g,1次/d灌肠，泼尼松30mg,1次/d口服治疗，用药后2天腹泻、便血症状缓解。孕33+3周(3月16日)胎膜早破，行剖宫产分娩，术后肝素抗凝治疗1周。新生儿Apgar 评分1、5min均为10分，随访至产后1年未见不良反应。患者出院后继续美沙拉嗪1g,3次/d口服，消化内科随访至今，病情稳定。患者主要诊断：妊娠合并溃疡性结肠炎，初发型，E3(广泛病变累及脾区，蒙特利尔分型)，重度活动(11分，Mayo评分)[1]。

2 文献复习

溃疡性结肠炎(ulcerative Colitis,UC)以反复发作的黏液脓血便为主要临床表现，其病程多在1月以上。整体发病率低，1.77～3.14/10万，好发于生育期，男女发病率差别不大(男∶女为1.0～1.3∶1)[1]。多中心系统回顾性研究认为，妊娠为UC活动加重的高危因素，多于妊娠中晚期加重、发病。妊娠后UC不良结局，如早产、低出生体重儿、胎儿生长受限、血栓栓塞风险显著增加。重度活动性UC临床症状严重影响妊娠进展，其用药需警惕对胎儿发育影响，因此要重视诊治规范，缩短活动期，降低不良妊娠结局发生。

2.1 妊娠期UC的诊断 妊娠期的UC临床症状与非孕期相同，多因反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重就诊，部分产妇因先兆流产/早产而掩盖腹痛病情。对于妊娠期反复腹泻患者，首先行血常规、肝肾功、大便常规+OB+涂片、肠道菌群、超声等无创检查。对于病程超过4周，或临床高度可疑UC活动期患者，可在妊娠期行结肠镜检查，首选乙状结肠镜检查，必要时可考虑全结肠镜检查。肠镜推荐于孕中期进行，检查时推荐左侧卧位，避免主动脉和下腔静脉压迫，尽量缩短检查时间。若需镇静麻醉，首选哌替啶及芬太尼，苯二氮卓类药物增加早孕期唇腭裂风险，非必要情况下避免应用。检查前后注意胎心、胎动及胎心监护情况。妊娠期的UC诊断与非妊娠期相同，应标注临床类型(初发型、慢性复发型)，病变范围(蒙特利尔分型，直肠、左半结肠、广泛结肠)，疾病活动性的严重程度(改良Truelove和Witts分型，或改良Mayo评分)[2]。病例1受ITP影响，妊娠期未行肠镜检查；病例2孕期肠镜检查2次，未发现妊娠期影响。

2.2 妊娠期初发型UC活动期的药物治疗 妊娠期活动期UC，注意维持水电解质平衡和纠正低蛋白血症，用药需考虑对胎儿发育影响，首选氨基水杨酸+糖皮质激素配伍使用。水杨酸制剂推荐5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)。小样本数据分析，含有邻苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate，DBP)的5-ASA存在致畸风险，妊娠期宜选用非DBP的5-ASA，如美沙拉嗪(2～4g/d，分次或顿服)。病变局限于结肠、乙状结肠的UC，亦可考虑局灶栓剂或灌肠(单次剂量1g)。初治糖皮质激素推荐使用甲泼尼龙40～60mg/d(或等效剂量泼尼松30～50mg/d)，或氢化泼尼松300～400mg/d，激素用药后2周，若病情缓解，开始减量至最低剂量维持。若使用足量激素治疗无效3天，需转换治疗。推荐用药方案：环孢素2～4mg/(kg·d)，短期有效率达60%～80%，用药期间注意监测血药浓度，病情稳定后改硫唑嘌呤类药物口服。研究显示，硫唑嘌呤类药物增加了新生儿贫血风险(60%)，故应监测新生儿外周血细胞。对于以上药物无效，或存在中毒性巨结肠手术指征者，应与家属商议后决定终止妊娠时机问题，以免延误诊治。妊娠期合并感染，可经验性应用广谱抗生素，同时送检微生物培养。本文中病例1感染指标升高，应用碳青霉烯类抗生素治疗有效。存在肛周病变时，甲硝唑为首选用药。现有报道，早孕期甲硝唑应用增加唇腭裂风险，但Koss一项922例的队列研究显示，不同孕周妊娠期女性，孕期应用甲硝唑均未增加先天畸形风险。病例1、2在妊娠期应用5-ASA药物治疗，效果明显。其中病例2在OGTT后UC病情反复、加重，增加肠内5-ASA用药，效果良好。

2.3 妊娠期UC分娩时机、分娩方式、哺乳及血栓预防 关于终止妊娠时机，目前无指南及共识指导。UC活动期在积极治疗效果不良时，孕34周前尽量延长孕周，同时行促胎肺成熟治疗，孕34周后可考虑终止妊娠。对于药物治疗稳定的产妇，推荐孕37周后根据宫颈评分情况决定分娩时机[3]。UC活动期不是剖宫产指征，但存在活动性肛周疾病或直肠受累的患者，可从剖宫产中获益，降低肛周损伤风险，可放宽剖宫产指征；对已接受回肠储袋肛管吻合术(ileal pouch-anal anastomosis,IPAA)或回肠-直肠吻合术的妊娠女性，推荐行剖宫产终止妊娠。目前认为，5-ASA哺乳期用药是安全的，可常规使用，泼尼松<40mg/d可常规喂养，≥40mg/d患者推荐用药4h后哺乳。应用环孢素和硫唑嘌呤的患者，则推荐人工喂养。对于妊娠期因UC活动期住院，及剖宫产分娩的UC产妇，排除出血风险后，均推荐低分子肝素抗凝治疗，建议延长预防性抗血栓治疗至产后6周。

妊娠期初发型，特别是处于活动期的UC是产科医生诊治的难点，病情变化迅速，应加强和重视此类孕产妇的管理。目前妊娠、哺乳期人群通常是临床研究的排除对象，临床中用药和治疗经验有限，需通过多学科合作，合理应用现有治疗方案。期望能有更多的临床病例登记，以积累经验，指导临床工作。