个体化预测先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的风险Nomgram模型的建立与验证

邓姿峰 肖志刚 汤文权

先天性泪道阻塞是患儿泪道先天性发育障碍形成的小儿常见眼科疾病，主要位置通常为鼻泪管、泪囊、泪点及泪小管的交界处，是幼儿常见的临床疾病，其患病率为6%[1]。先天性泪道阻塞临床特征为患儿出生时薄膜封闭泪道鼻端开口，导致眼泪难以正常经泪道流向鼻腔[2]。患儿临床症状主要表现为流泪、疼痛、大量脓性或黏性分泌物、充血肿胀，另外合并严重急性泪囊炎，严重影响患者的生存质量[3]。相关研究表明，患儿先天性泪道阻塞临床又称之为“新生儿泪囊炎”，是由于泪道堵塞致使泪液引流受阻而形成的泪囊炎症反应[4]。若患儿未得到及时有效诊治，其眼部发育会受到一定的影响，严重可造成患儿泪囊瘘、角膜感染及急性泪囊炎等严重并发症[5]。目前，临床治疗先天性泪道阻塞主要方式为改善恢复泪道与鼻腔的畅通为目的，但相关治疗方式繁多[6]。随着近年来医疗技术的不断进步发展，传统治疗方法的临床效果已经难以满足患者的需求，如按摩泪囊方式可一定程度减轻临床症状，但是对病情恢复效果较差[7]。泪道探通术作为一种新型的先天性泪道阻塞治疗方式，能够快速促进病情改善，减少治疗时间，临床效果较好[8]。但是，泪道探通术仍存在一定的弊端，如复杂泪道堵塞需多次手术，而探通手术多次会造成泪道假道及机械损伤[9]。因此，本研究分析2019年1月至2020年1月350例先天性泪道阻塞患儿的临床资料，分析泪道探通失败的危险因素，现报告如下。

资料与方法

一、一般资料

前瞻性临床研究。选择2019年1月至2020年1月350例先天性泪道阻塞患儿。纳入标准：(1)经临床各项检查及症状均符合《眼科学》中关于先天性泪道阻塞的临床评判标准[10]；(2)患儿均存在眼部分泌物或流泪，泪道冲洗不通；(3)患儿家长均接受泪道探通手术；(4)顺利完成泪道探通患者。排除标准：(1)存在泪道探通手术禁忌证；(2)原发性泪小管疾病、眼睑位置异常、泪囊囊肿、泪囊肿瘤及先天性青光眼等；(3)患儿临床病历或资料不全者。本研究已由院伦理委员会审核并批准。

二、数据分组

探通失败：患儿经治疗后相关临床症状基本无变化，仍伴随流泪或黏脓性分泌物，使用生理盐水冲洗有堵塞现象。将数据采用整体随机划分法分为建模集(n=240)和验证组(n=110)，所有先天性泪道阻塞患儿均行泪道冲洗试验，参照《中国眼科学》划分建模组患者，其中探通失败(probe failure，PF)患者31例，未探通失败(not probe failure，NPF)患者209例，划为PF组和NPF组。

三、观察指标

整理和统计350例先天性泪道阻塞患儿的临床资料，主要包括年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMI)、泪道阻塞类型、分娩方式、C反应蛋白(C-reative protein,CRP)、白蛋白、血红蛋白、合并脓性分泌物、既往泪道冲洗史、形成假道、初次就诊年龄、是否可以常规进针及鼻泪管进入难易。

四、统计学分析方法

采用SPSS22.0分析患者临床资料，计数资料行χ2检验，统计学显著差异为P<0.05。采用Logistic回归分析得到危险因素，采用R(R3.5.3)和Rms 方程包应用包构建列线图模型。应用Caret软件包和计算机仿照重复采样法(Bootstrap 法)对模型加以内部验证，验证集验证外部验证。列线图的预测效果通过校正曲线及一致性指数(C-index)判断。

结 果

一、建模组和训练组临床资料比较

经过比较分析，两组患者年龄、性别、BMI、泪道阻塞类型、分娩方式、CRP、白蛋白、合并脓性分泌物、既往泪道冲洗史、形成假道、初次就诊年龄、是否可以常规进针及鼻泪管进入难易等一般资料无统计学差异(P>0.05)。

二、先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的单因素分析

经过比较分析，两组患者性别、BMI、分娩方式、CRP、白蛋白、既往泪道冲洗史、初次就诊年龄、等一般资料无统计学差异(P>0.05)，而年龄、泪道阻塞类型、合并脓性分泌物、形成假道、无法常规进针及鼻泪管难以进入等差异具有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的单因素分析

三、先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的多因素分析

以术后探通失败为因变量，以术后探通失败和未探通失败单因素分析得到的有统计学意义的6个项目(年龄、泪道阻塞类型、合并脓性分泌物、形成假道、无法常规进针及鼻泪管难以进入)为自变量，进行二分类Logistic回归分析，结果表明：年龄>6个月(OR=4.938，95%CI：2.016～12.094)、复杂性泪道阻塞(OR=2.948，95%CI：1.087～7.994)、合并脓性分泌物(OR=3.823，95%CI：1.372～10.656)、形成假道(OR=2.633，95%CI：1.998～6.946)、无法常规进针(OR=5.328，95%CI：1.591～17.856)及鼻泪管难以进入(OR=4.276，95%CI：1.369～13.353)是先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的独立危险因素(见表2)。

表2 先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败多因素分析

四、预测先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的Nomgram模型建立

本研究基于筛选出的5项独立危险因素构建预测先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的列线图模型，见图1。并通过将建模组行Bootstrap 法(原始数据重复抽样 1000次后)对模型进行内部验证，外部验证通过验证组验证。结果显示：建模组和验证组的C-index指数分别为0.853(95%CI：0.831～0.874)和0.841(95%CI：0.822～0.865)；校准曲线验证显示建模组和验证组的标准曲线和校正曲线拟合度较为一致，见图2；ROC曲线显示建模组和验证组的AUC分别为0.851和0.803，见图3。结果表明该风险预测模型具有较高的预测精准度。

图1 预测先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的列线图模型

图2 曲线验证列线图 图3 列线图经ROC曲线验证

讨 论

先天性鼻泪道阻塞主要病理机制是位于小儿鼻泪管下端开口部位的胚胎残膜未进行生理性退缩，或其开口位置被上皮物质遮挡，致使鼻泪管难以正常畅通，细菌、泪液积累在泪囊及泪管等位置，可导致相关部位诱发感染[11]。若不及时对患儿进行有效治疗，则会致使疾病逐渐恶化，其病发部位的残膜会进一步变厚，甚至有少部分患儿诱发炎症反应，促进泪道进一步变窄，从而不利于患儿眼睛的健康发育[12]。疾病后期可致使患儿形成急性泪囊炎、角膜感染、泪囊瘘及眼睑周围湿疹等多种并发症，严重影响患儿的生存质量及生命健康[13]。目前，研究表明治疗患儿先天性鼻泪道阻塞临床方法较多，如常规按摩泪囊治疗方式、生理盐水冲洗抗感染方式，可一定程度减轻患者相关症状，但是其临床效果一般，患儿病情稳定性较差并有较高的复发率，若再次治疗会降低患儿的预后[14]。近年来，医疗技术的发展，表明泪道插管术治疗先天性鼻泪道阻塞具有较好的临床效果，且复发率低及探通成功率较好[15]。有关研究认为泪道插管术起效较快，有利于泪道功能恢复正常，减轻相关炎症反应，可改善患者预后[16]。虽然泪道插管术近年来得到较为广泛的接受与认可，但由于多种因素会影响患儿探通效果，探通失败是医务人员重点的关注方向。

本研究分析350例先天性泪道阻塞患儿，结果表明年龄>6个月、复杂性泪道阻塞、合并脓性分泌物、形成假道、无法常规进针及鼻泪管难以进入是先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的独立危险因素。张健等[17]研究认为3～7个月是先天性泪道阻塞患儿最佳手术时机，探通陈功率较高，临床效果较好，但刘华等[18]研究认为 4～6个月龄是较佳的探通时机。本研究结果表明月龄<6个月其探通成功率显著高于月龄≥6个月患儿，因此具体手术时机应进一步研究。泪道阻塞类型分为复杂泪道阻塞及单纯泪道阻塞，其主要机制由于复杂泪道阻塞情况较为复杂，如合并膜性组织纤维化、炎症粘连等多种疾病可提高手术难度，手术过程插管阻力及部位会有部分差别，进而降低患儿探通成功率。本研究表明脓性分泌物是先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的另一危险因素，可能机制为患儿分泌脓性分泌物，造成泪道粘连，探针进入难度增多，增加手术操作难度，进而增加探通失败率[19]。由于低龄患儿尤其低月龄婴儿探通过程可能致使患儿形成假道，即便术者经验丰富，但是不能再反复探通，否则促进炎症反应加重甚至诱发红肿、化脓等严重反应。由于泪总管、下泪小管或泪小点膜闭阻塞，致使患儿无法常规进针，增加进入泪管难度，极大地影响探通效果。另外，由于鼻泪管下方多为坚硬骨质，鼻泪管难以进入导致探通难度较大[20]。

综上所述，年龄>6个月、复杂性泪道阻塞、合并脓性分泌物、形成假道、无法常规进针及鼻泪管难以进入是先天性泪道阻塞患儿泪道探通失败的独立危险因素，本研究建立的险Nomgram模型预测精准度较高，具有较好的临床指导意义。但本研究样本量较少且均来自单中心，可能存在一定的偏差，因此应扩大研究样本量继续深入研究。