偏头痛患者中药治疗的系统评价再评价*

晏亨妮，晁宇翾，高山山，方妤，刘美君，杨东东

1 成都中医药大学 四川成都 610075

2 成都中医药大学附属医院 四川成都 610072

偏头痛（migraine）是一种临床常见的慢性神经血管性疾病，其特征表现为单/双侧搏动样头痛，疼痛程度较为剧烈，常反复发作，亦可伴发畏声﹑畏光﹑恶心﹑呕吐﹑呼吸急促等自主神经功能紊乱症状，对患者及其家人的正常生活造成严重影响[1-2]。目前全球范围内受其影响的人数超过十亿，是造成全球疾病负担的重要病因[3]。偏头痛的病因病机较为复杂，目前尚不明确，而在治疗方面，虽有多种急性镇痛类西药缓解症状，然而临床实践显示其存在疗效不稳定﹑不良反应较多等弊端，不适宜患者长期服用[4]。中医疗法治疗偏头痛安全性高﹑疗效佳，已得到国内外学者的广泛关注，相关研究热度也在不断提升。现有安慰剂对照研究结果表明，中药治疗可有效改善偏头痛患者的疼痛症状﹑减少复发次数，且不良反应较少[5]。不少系统评价（systematic review，SR）研究结果也对中药治疗偏头痛的疗效给予了肯定。

系统评价再评价（overview of systematic reviews）是全面收集某一领域SR进行综合研究的一种方法，其证据资源信息量丰富，实用性较强[6]。近年来，已有一定数量的中医药系统评价再评价发表，病种涉及心﹑肾﹑神经等多个器官或系统[7]。此前已有研究团队对针刺疗法治疗偏头痛的SR进行了再评价[8]，但在中药治疗偏头痛方面仍为空白。因此，本文拟对中药治疗偏头痛的SR进行再评价，以评估其方法学质量及相关结局指标的可靠性，旨在为证据使用者及今后相关研究的规范开展提供参考。

资料与方法

1 纳入﹑排除标准

1.1 研究设计 中药治疗偏头痛的SR，语种限定为中﹑英文。

1.2 研究对象 临床诊断为偏头痛的患者，无种族﹑性别﹑年龄﹑职业﹑起病时间﹑病程长短及病例来源等限制。

1.3 干预措施 ①试验组：单纯中药治疗（包括单味中药﹑中药复方﹑中成药等）②对照组：单纯西药或安慰剂治疗。

1.4 结局指标 包括有效率﹑治愈率﹑头痛发作频率﹑发作持续时间﹑头痛强度﹑不良反应等与偏头痛疗效或安全性相关的结局指标。

1.5 排除标准 ①重复发表的文献；②SR的计划书；③会议摘要或评论；④采用间接比较/网状Meta分析；⑤数据无法提取的文献。

2 文献检索策略

通过计算机检索4个中文数据库（CNKI﹑CBM﹑万方数据﹑重庆维普）与3个英文数据库（PubMed﹑Embase﹑The Cochrane Library），收集国内外中药治疗偏头痛的SR，检索时限为建库至2021年5月29日。另对搜集到的相关文献的参考文献进行手动检索，以提升文献检索的全面性。中文检索式以“中文科技期刊数据库（重庆维普）”为例：“M=偏头痛 AND （M=系统评价OR M=Meta分析 OR M=荟萃分析 OR M=系统综述）”。英文检索式以PubMed为例，见图1。

图1 文献检索策略（PubMed）

3 文献筛选与资料提取

两名研究者根据纳入与排除标准对所获文献进行独立的阅读和筛选，通过文献管理软件（NoteExpress3.2）进行剔重﹑阅读题目与摘要初步筛选﹑精读全文复筛等步骤筛选出符合标准的文献。资料提取采用预先统一制定的Excel 2019数据提取表，由两名研究者独立提取资料，提取内容主要包括：第一作者﹑发表年份﹑原始研究“PICOS”资料﹑主要结论﹑基金资助等。待完成文献筛选与资料提取后，研究者双方进行交叉核对，如有争议，则进行协商或由第三方协助裁决，以确保数据准确无误。

4 评价方法

4.1 方法学质量评价 选用AMSTAR 2 （A Measure Tool to Assess Systematic Reviews 2）量表评估所纳SR研究的方法学质量[9]。该量表由16个具体条目组成，其中有7个条目为“关键条目”，其余为“非关键条目”。研究者可根据所纳SR的实际情况，将各条目评价为“是”或“否”，部分条目可评价为“部分是”。具体评价标准[10]为：①高质量SR：无条目或仅存在1个非关键条目被评为“否”；②中等质量SR：存在2个或以上非关键条目被评为“否”，关键条目无严重缺陷；③低质量SR：存在1个关键条目被评为“否”，伴或不伴非关键条目缺陷；④极低质量SR：存在2个或以上关键条目被评为“否”，伴或不伴非关键条目缺陷。

4.2 证据质量评价 运用GRADE（Grading of Recommendations Assessment， Development and Evaluation）工具对纳入研究的主要结局指标进行证据质量分级，最后对评价结果进行汇总[11]。评价内容包含5个降级因素：①局限性；②不一致性；③不直接性；④不精确性；⑤发表偏倚。各项结局指标初始默认为最高等级，在考虑上述因素影响后分别给予降级调整[12]，证据质量不降级为“高”，降一级为“中”，降两级为“低”，降三级为“极低”。

结 果

1 文献筛选流程及结果

通过初步检索共搜集到相关文献861篇（CNKI：197篇﹑CBM：138篇﹑万方数据：217篇﹑重庆维普：127篇﹑PubMed：74篇﹑Embase：87篇﹑The Cochrane Library：21篇）。剔重排除440篇；阅读文题和摘要初筛后排除无关文献359篇；阅读全文复筛，排除试验组为非单纯中药治疗的文献37篇，对照组包含中药治疗的文献8篇，研究设计类型不符的文献1篇；排除无法获取完整信息的文献1篇。最终纳入15篇SR[13-27]。见图2。

图2 文献筛选流程图

2 纳入研究的基本特征

纳入的15篇SR中，中文文献13篇[13-17，19-26]﹑英文文献2篇[18，27]。有13篇[13-19，21-22，24-27]在国内外医学期刊上发表，2篇[20，23]为硕士学位论文。纳入研究的发表年份均在2008年～2020年。干预措施方面，试验组均为中药汤剂和/或中成药，具体涉及天麻钩藤饮﹑通窍活血汤﹑养血清脑颗粒﹑头痛宁胶囊﹑都梁软胶囊等；对照组为常规西药或安慰剂。15篇SR均对原始临床研究进行了方法学质量评价，工具多选择Cochrane风险偏倚评估工具[13，17-18，20，23，27]或Jadad量 表[14-16，21-22，25-26]，有2篇[19，24]评 价 工 具 不 详。11篇SR[13-16，18，21-22，24-27]获 得 了 基 金 资 助 与 支 持，占 比73.33%。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

3 纳入研究的方法学质量

AMSTAR 2评价结果显示，纳入的15篇SR方法学质量均为极低质量。7个关键条目中，条目2﹑4﹑7没有研究完全符合；条目9﹑11﹑13﹑15分别有40.00%﹑86.67%﹑53.33%﹑60.00%的研究完全满足条目要求。非关键条目中，条目1﹑14的评价情况较好，达标率均为 93.33%。见表2及图3。

图3 AMSTAR 2各条目评价结果

表2 各纳入研究的AMSTAR 2评价情况

4 纳入研究的证据质量

本次评估共包含结局指标33个，GRADE分级结果提示：5个结局指标（15.15%）的证据质量为极低级，18个结局指标（54.55%）为低级，10个结局指标（30.30%）为中级，尚无高质量证据。见表3。

表3 纳入研究的GRADE分级结果

讨 论

本次共纳入15篇中药治疗偏头痛的中英文SR进行再评价。从纳入SR的研究结论来看，中药治疗偏头痛的疗效及安全性均值得肯定。中等质量研究证据提示：①在头痛持续时间[WMD = 1.33，95%CI（-0.87，3.52），P=0.24]方面，养血清脑颗粒与西比灵疗效相似（赵锋辉2008）[13]。②在偏头痛治愈率[OR= 1.61，95%CI（1.24，2.09），P=0.0004]及不良反应发生率[OR = 0.51，95%CI（0.29，0.90），P=0.02]方面，头痛宁胶囊优于西药（谭华威2014）[17]。③中药治疗偏头痛可有效降低患者头痛发作频率[SMD= -0.54，95%CI（-0.72，-0.36），P＜0.001]（Xiao Y 2015）[18]。④活血祛风法中药汤剂治疗偏头痛的复发率[OR =0.07，95%CI（0.02，0.29），P=0.0002]明显低于西药治疗（袁梦果2017）[22]。⑤与氟桂利嗪相比，中药治疗在提升偏头痛患者中医证候有效率[OR = 4.56，95%CI（2.54，8.20），P＜0.00001]﹑降 低 复 发 率[OR = 0.34，95%CI（0.17，0.67），P＜0.05]方面具有优势，且不良反应发生率[OR = 0.43，95%CI（0.23，0.82），P＜0.05]更低（赖星2017）[23]。⑥与西比灵胶囊等西药治疗偏头痛相比，头痛宁胶囊的不良反应发生率[OR = 0.55，95%CI（0.31，0.96），P=0.04]更低（吉萌萌2018）[24]。⑦散偏汤治疗偏头痛的临床疗效[RR = 1.23，95%CI（1.14，1.31），P＜0.00001]优于氟桂利嗪﹑布洛芬等西药（刘燕2019）[26]。根据GRADE工作组提出的定义[28]，证据质量为中等时表示“真实值有可能接近估计值”，仍存在一定不确定性。此外，个别研究还提示治疗组患者服用中药后或出现胃痛﹑腹胀等胃肠不适症状，以及口干﹑头晕﹑嗜睡等表现[13，16，18-20，23，25-27]。因此临床工作者在使用上述证据时还需结合实际情况。

从评估结果来看，本次纳入的SR方法学质量不甚理想，部分研究在关键领域存在较大的缺陷，主要如下：（1）所有纳入研究中只有1篇SR在文中声明已提前注册并发布计划书，但未进一步解释说明SR与计划书方案是否一致，而其余SR均未提供前期设计方案。提前注册并遵循计划书实施方案不仅便于读者追溯研究方案﹑理解研究结果，亦可最大程度的降低偏倚风险，从而提升研究质量[29]。因此，建议研究者提前注册并公开计划书，且当SR的实施与设计方案存在差异时，在文中给予报告与解释。（2）AMSTAR 2不仅指出研究者需检索至少2个有关数据库﹑提供关键词和/或检索策略﹑文献发表的限制情况，还应补充检索参考文献﹑研究注册库等，而本次所有纳入研究均未进行有效的补充检索，存在文献漏检的可能，造成偏倚风险概率增加。故建议研究者在制作SR时，尽可能全面地搜集并纳入符合其标准的原始研究，尤其要重视对潜在文献来源的补充检索。（3）AMSTAR 2建议研究者尽可能完整地提供排除文献清单及排除理由，但本次纳入的SR均未满足此点要求，这或与期刊版面限制有关。对此，期刊编辑部可根据情况设立数据共享平台或电子数据库，将排除文献清单及排除理由作为补充资料收录，同时也便于读者及审稿专家及时查阅与评议。（4）发表偏倚方面存在缺陷：部分SR采用漏斗图的方式进行了发表偏倚的定性识别，但漏斗图分析法具有一定的局限性，通过这种方式进行的发表偏倚敏感性不高，尚存在较大的主观性。此外，当纳入研究数量较少时，单纯应用漏斗图或无法检验发表偏倚的存在，这将影响证据使用者的判断[30]。当前对于发表偏倚的检测除漏斗图外，还可采用Peters法﹑Harbord’s法﹑Begg法﹑Egger’s法等多种方法[31]。建议作者根据情况采取多种方法进行综合评估，在必要时剖析发表偏倚的来源及其影响的严重程度，以增强证据的可靠性。除关键条目外，部分非关键条目存在的缺陷也较为突出，尤其是条目3“对选择的纳入研究类型给出了理由”﹑条目10“是否提供了纳入研究的资助来源”，最易被研究者所忽视。

SR是基于原始研究的二次研究，当纳入大量低质量的原始研究时，SR研究结论的可靠性将无法得到保证，研究价值随之大打折扣。据GRADE 证据评级结果显示，本次涉及的33个结局指标中，有31个（93.94%）的证据质量因“局限性”而被降级，这说明目前中药治疗偏头痛的部分临床研究在设计与实施层面上还存在不少偏倚风险，这不利于真实疗效的评价与判断，更不利于中医治疗的应用与推广。本研究还发现虽然大部分临床研究对中药治疗偏头痛的疗效及安全性表示肯定，但其对于结局指标的选择略显主观，且评价维度不够全面，这致使研究结果客观性不足﹑实用性欠佳[32]。而部分研究亦未展现出中医药自身的特色，体现在未进行辩证分型﹑未选用中医疗效指标等诸多方面。因此，如何进一步提升中医药治疗偏头痛的临床研究质量，并对其疗效做出精准评价仍值得继续研究与思考。

由于文章篇幅所限，本文未能详尽给出各个数据库的完整检索策略，被排除的文献资料也未以清单形式一一列出，这对研究的透明度与报告的完整性造成了一定的影响。其次，由于语言的限制，本研究仅纳入了中﹑英文文献，而以日文﹑韩文等其他外文发表的相关文献均未能被全面检索或纳入。除此之外，AMSTAR 2与GRADE系统在应用时易受研究者主观因素影响，这也使得本研究存在一定局限性。

综上，现有证据提示中药治疗偏头痛具有一定疗效且安全性较高，但相关SR在方法学层面仍存在一定缺陷，整体证据质量不高。建议未来研究者在开展SR时，参考相关方法学标准，提升研究的科学性与规范性，并遵照最新版的PRISMA 2020[33]内容进行规范报告；开展设计严谨的中医药临床研究，以获取更为可靠的证据供临床决策者参考与使用。