张莉莉,关丫丫,张林波
(新乡医学院第三附属医院检验科,河南 新乡 453003)
妊娠期高血压疾病(hypertensive disease of pregnancy,HDP)是一种特发于妊娠期妇女的慢性疾病,多发生于妊娠20周后[1]。HDP患者主要表现为血压升高、蛋白尿、水肿等临床症状,严重者甚至会发生抽搐、昏迷[2]。近年来,HDP发病率逐年增加,成为孕产妇与围生儿死亡的主要原因之一[3]。肾脏受累是HDP最常见的并发症之一。HDP患者由于全身小动脉痉挛,导致肾小球压力长期处于较高状态,进而引起肾小球滤过膜损坏,肾脏损伤[4]。HDP肾脏损伤可导致孕妇流产、早产甚至胎儿死亡,因此,积极预防和治疗HDP患者早期肾损伤具有重要意义[5]。由于HDP患者早期肾损伤发病隐匿不易察觉,易耽误治疗时机,故寻找HDP早期肾损伤的可靠诊断指标是临床需要解决的问题[6]。血同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipid carrier protein,NGAL)与尿微量白蛋白(urinary microalbumin,U-mAlb)是评估肾功能的常用指标[7]。但HCY、NGAL与U-mAlb对HDP患者早期肾损伤的诊断价值尚不明确。本研究旨在通过观察HDP并发早期肾损伤患者血HCY、NGAL、U-mAlb水平变化,探讨HCY、NGAL、U-mAlb单独及联合检测对HDP早期肾损伤的诊断价值,现将结果报道如下。
1.1 一般资料选择2018年11月至2020年7月新乡医学院第三附属医院确诊并收治的HDP患者182例为HDP组。纳入标准:(1)符合HDP诊断标准[8];(2)年龄20~35岁;(3)孕周≥20周;(4)单胎妊娠,未合并疤痕妊娠、胎盘前置等产科复杂情况。排除标准:(1)合并恶性肿瘤或心、肝、肺等重要脏器严重功能障碍;(2)HDP以外原因导致的肾损伤;(3)合并局部或全身感染性疾病。另选择同期来本院进行产检的正常妊娠孕妇177例为正常对照组。HDP组:年龄20~35(29.68±4.59)岁,孕周20~36(28.73±1.54)周,孕次1~3(1.31±0.52)次;正常对照组:年龄21~35(28.41±4.42)岁,孕周21~36(28.59±1.67)周,孕次1~3(1.36±0.49)次。2组受试者的年龄、孕周和孕次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。参照HDP诊疗指南(2020)[8]的分级标准将182例HDP患者分为妊娠期高血压组(n=61)、子痫前期轻度组(n=59)、子痫前期重度组(n=62)。妊娠期高血压组:年龄20~33(26.32±3.21)岁,孕周20~36(27.53 ±3.26)周,孕次1~3(1.23±0.25)次;子痫前期轻度组:年龄21~35(27.21±2.13)岁,孕周22~36(29.01±3.02)周,孕次1~3(1.21±0.53)次;子痫前期重度组:年龄20~34(26.10 ±4.23)岁,孕周21~34(28.65±3.24)周,孕次1~3(1.10±0.30)次。3组患者的年龄、孕周和孕次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。根据肌酐清除率将182例HDP患者分为肾功能正常(肌酐清除率≥80 mL·min-1)组(n=88)与肾功能异常(肌酐清除率<80 mL·min-1)组(n=94)。肾功能正常组:年龄20~33(27.98±3.21)岁,孕周24~36(28.35±4.21)周,孕次1~3(1.42±0.21)次;肾功能异常组:年龄21~35(28.05±3.59)岁,孕周20~34(27.31±3.01)周,孕次1~3(1.26±0.31)次。2组患者的年龄、孕周和孕次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审核批准,所有受试者及家属知情同意并签署知情同意。
1.2 方法HDP组患者入院第2天、正常对照组受试者入院产检当天采集5 mL空腹外周静脉血及10 mL晨尿。血液样本经TGL-16M台式高速离心机(上海卢湘仪离心机仪器有限公司)离心10 min后分离上层血清,应用AU5800全自动生物化学分析仪(美国贝克曼库尔特),采用酶循环法检测血清中HCY水平,试剂盒购自重庆中元生物科技有限公司;采用酶联免疫分析法检测血清NGAL水平,试剂盒购自美国TSZ公司;应用乳胶增强免疫比浊法检测尿液样本中U-mAlb水平,试剂盒购自上海科华生物科技有限公司;操作严格按照试剂盒说明书进行。
2.1 HDP组和正常对照组受试者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较结果见表1。HDP组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于正常对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
表1 HDP组和正常对照组受试者血清HCY、NGAL及U-mAlb水平比较
2.2 3组HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较结果见表2。子痫前期重度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于子痫前期轻度组与妊娠期高血压组,子痫前期轻度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于妊娠期高血压组,差异有统计学意义(P<0.05)。
表2 3组HDP患者血清HCY、NGAL及U-mAlb水平比较
2.3 不同肾功能HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较结果见表3。肾功能异常组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于肾功能正常组,差异有统计学意义(P<0.05)。
表3 不同肾功能HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较
2.4 血清HCY、NGAL、U-mAlb单独与联合检测对HDP早期肾损伤的诊断价值结果见图1和表4。HCY、NGAL、U-mAlb诊断HDP早期肾损伤的临界值分别为14.65 μmol·L-1、13.27 μg·L-1、87.21 mg·L-1。HCY、NGAL、U-mAlb单独检测诊断HDP早期肾功能损伤ROC曲线下面积(area under curve,AUC)比较差异无统计学意义(P>0.05)。HCY、U-mAlb单独检测诊断HDP早期肾功能损伤的灵敏度大于NGAL,差异有统计学意义(P<0.05);HCY、U-mAlb单独检测诊断HDP早期肾功能损伤的灵敏度比较差异无统计学意义(P>0.05)。HCY检测诊断HDP早期肾功能损伤的特异度小于NGAL和U-mAlb,差异有统计学意义(P<0.05);HCY与U-mAlb诊断HDP早期肾损伤的特异度比较差异无统计学意义(P>0.05)。HCY、NGAL、U-mAlb联合检测诊断HDP早期肾损伤的AUC、灵敏度和特异度大于HCY、NGAL、U-mAlb单独检测,差异有统计学意义(P<0.05)。
图1 血清HCY、NGAL、U-mAlb单独与联合检测对HDP患者早期肾功能损伤诊断价值的ROC曲线
表4 血清HCY、NGAL和U-mAlb单独与联合检测对HDP早期肾功能损伤的诊断价值
HDP是临床妊娠期妇女就诊的主要原因之一,近年来HDP发病率呈逐年上升趋势[1]。HDP发病的主要病理改变为全身小动脉痉挛,动脉血压异常增高,血流灌注量减少,导致孕妇心脏、肝脏等器官和胎盘的缺血、缺氧、坏死[9]。长期高压可导致肾小球内皮细胞功能受损,因此,肾损伤已成为HDP最常见的并发症之一[10]。肾脏是调节体液平衡的重要器官,肾脏损伤可引起水钠代谢紊乱,加重高血压严重程度,进而形成恶性循环,加重孕妇与胎儿死亡风险[11-12]。因此,早期诊断并积极治疗HDP早期肾损伤对孕妇的健康和胎儿正常发育十分重要。
既往临床常用血肌酐和尿素作为检测肾功能损伤的指标,但由于肾脏具有一定代偿能力,早期肾损伤患者血肌酐与尿素变化不明显[13]。研究发现,肾小球滤过率降至正常的50%时,血肌酐与尿素才会出现轻度异常,说明血肌酐与尿素对早期肾损伤诊断的灵敏度较低,易发生漏诊,延误患者治疗时机[14]。HCY是蛋氨酸与半胱氨酸重要的中间代谢产物,正常情况下,HCY可在肾脏中相关代谢酶的作用下从体内清除。肾损伤可导致HCY代谢酶生物活性降低或丧失,引起HCY潴留,血液中HCY水平升高[15]。过多HCY可导致血管内皮细胞损伤与凋亡,动脉平滑肌细胞增生,进而影响血液灌注,加重心脑血管疾病发病率与肾损伤程度[16]。NGAL是一种来源于肝脏的全身炎症反应急性期蛋白,其对炎症反应及组织损伤具有较高敏感性。此外,NGAL对早期肾衰竭有较好的预测价值[17-18]。HDP患者血流动力学改变可引发血管内皮细胞功能障碍与炎症物质产生,导致上皮细胞损伤,最终引起NGAL水平升高[19]。白蛋白是血液中正常存在的小分子蛋白,由于近曲小管对白蛋白具有强大的重吸收能力,故而生理情况下U-mAlb水平极低[20]。唾液酸与乙酰硫酸肝素是肾小管基底膜上电荷屏障重要组成部分。肾功能损害诱导唾液酸与乙酰硫酸肝素减少,使肾小球滤过膜负电荷减少,电荷屏障功能受损,肾小球滤过膜滤过孔径增大,U-mAlb水平增加[21]。
本研究结果显示,HDP组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于正常对照组,子痫前期重度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于子痫前期轻度组与妊娠期高血压组,子痫前期轻度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于妊娠期高血压组,肾功能异常组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于肾功能正常组,这说明HDP可导致早期肾脏损伤,且血清HCY、NGAL与U-mAlb水平随高血压及肾损伤程度的增加而显著增高。本研究进一步分析发现,HCY、NGAL、U-mAlb 诊断HDP早期肾损伤的AUC分别为 0.676、0.649、0.691,灵敏度分别为77.6%、57.1%、69.4%,特异度分别64.1%、73.4%、74.4%;三者联合检测诊断HDP早期肾损伤的AUC为0.708,灵敏度为79.6%,特异度为77.8%。HCY、NGAL、U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的AUC比较差异无统计学意义;HCY、U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的灵敏度大于NGAL,NGAL与U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的灵敏度比较差异无统计学意义;HCY检测诊断HDP早期肾损伤的特异度小于NGAL和U-mAlb,NGAL与U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的特异度比较差异无统计学意义;HCY、NGAL、U-mAlb联合检测诊断HDP早期肾损伤的AUC、灵敏度和特异度显著大于HCY、NGAL、U-mAlb单独检测。这一结果说明,HCY、NGAL和U-mAlb水平对肾损伤具有一定诊断价值,HCY单独检测灵敏度最高但特异度最低,U-mAlb特异度最高但灵敏度不高,因此单独检测对早期肾损伤的诊断效能不高,三者联合检测对HDP早期肾损伤具有较高的诊断价值。
综上所述,HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著增加,且血清HCY、NGAL与U-mAlb 水平随高血压及肾损伤程度的增加而显著增高;血清HCY、NGAL与U-mAlb三者联合检测对HDP早期肾损伤具有较高的诊断价值。