右美托咪定联合小剂量奥氮平对骨科全身麻醉老年患者术后谵妄的影响

胡孟尧，张常伟，蔡雪姣，姚晓平

(南通市第一人民医院麻醉科，江苏 南通 226000)

老年人是骨科疾病的高发人群，且通常需要手术治疗，但老年人机体机能减退，基础疾病较多，手术耐受性降低，对手术安全与麻醉效果要求较高。研究显示，全身麻醉骨科手术老年患者术后谵妄发生率为15.3%～51.0%[1-2]。术后谵妄会延长患者住院时间，增加治疗费用，并影响患者远期认知功能，降低患者生活质量[3]。右美托咪定具有抑制炎症反应、镇痛和镇静作用，手术中应用右美托咪定可降低患者术后谵妄发生率，且具有较高的安全性[4]。奥氮平是治疗谵妄的常用药物，但单独使用剂量较大，患者易出现嗜睡、食欲增加等不良反应[5]。本研究旨在探讨右美托咪定联合小剂量奥氮平对骨科全身麻醉老年患者术后谵妄的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年9月至2020年2月于南通市第一人民医院接受全身麻醉下骨科手术的老年患者为研究对象。病例纳入标准：(1)年龄≥60岁，行择期骨科手术；(2)美国麻醉学会分级Ⅰ～Ⅲ级；(3)简易智力状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)评分≥23分；(4)患者及家属自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)近3个月接受过抗抑郁、镇静治疗；(2)合并精神性疾病、中枢神经系统疾病及意识障碍；(3)有严重的肝肾功能障碍、内分泌系统疾病、神经肌肉疾病；(4)术中预计失血量超过300 mL。本研究共纳入全身麻醉下行骨科手术患者80例，采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组，每组40例。对照组：男25例，女15例；年龄62～93(73.51±7.20)岁，手术时间50～78(66.31±4.51)min；手术类型：下肢骨折手术14例，膝关节置换术12例，腰椎椎间融合术9例，髋部骨折手术5例。观察组：男23例，女17例；年龄60～94(72.95±7.13)岁，手术时间51～85(68.25±4.93)min；手术类型：下肢骨折手术15例，膝关节置换术13例，腰椎椎间融合术8例，髋部骨折手术4例。2组患者的性别、年龄、手术时间及手术类型比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员审批后实施。

1.2 麻醉方法与药物应用所有患者入手术室后予以吸氧、开放静脉通路，术中行心率、血压等生命体征监测，采用维库溴铵(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H19991172)0.1 mg·kg-1、芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022076)4 μg·kg-1、丙泊酚(西安力邦制药有限公司，国药准字H20010368)1.5 mg·kg-1全身麻醉方案。2组患者入手术室后均给予右美托咪定(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20163388)1 μg·kg-1(用生理盐水稀释为4 mg·L-1)，静脉滴注，滴注速度为1 μg·kg-1·h-1，10 min后滴注速度调整为0.2～0.4 μg·kg-1·h-1，持续静脉滴注，直至Richmond躁动-镇静评分为0分时停用。在此基础上，观察组患者清醒后给予奥氮平片(齐鲁制药有限公司，国药准字H20183500)2.5 mg，每日1次，持续应用1周。

1.3 观察指标(1)谵妄发生情况：观察2组患者术后谵妄发生率及持续时间。(2)认知功能：采用MMSE评估患者术前24 h及术后24、48、72 h认知功能，MMSE总分0～30分，患者评分越高，认知功能越好。(3)血清神经递质水平：采集患者术前及术后24 h空腹肘静脉血液3 mL，1 500 r·min-1离心10 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附试验测定血清中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)水平，试剂盒购自美国Elabscience公司，严格按照试剂盒说明书操作。

2 结果

2.1 2组患者术后谵妄发生率及持续时间比较观察组和对照组患者术后谵妄发生率分别为 5.00%(2/40)、27.50%(11/40)，谵妄持续时间分别为(4.12±0.65)、(4.51±0.72)d；观察组患者术后谵妄发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.440，P<0.05)；2组患者谵妄持续时间比较差异无统计学意义(t=0.953，P>0.05)。

2.2 2组患者认知功能比较结果见表1。术前2组患者MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组患者术后24、48、72 h时MMSE评分显著低于术前，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者术后24 h时MMSE评分显著低于术前，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者术后48、72 h时MMSE评分与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后24、48、72 h，观察组患者MMSE评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者不同时间点MMSE评分比较

2.3 2组患者血清5-HT和DA水平比较结果见表2。术前2组患者血清5-HT、DA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者术后24 h时血清5-HT、DA水平显著低于术前，差异有统计学意义(P<0.05)；术后24 h，观察组患者血清5-HT、DA水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者血清5-HT和DA水平比较

3 讨论

谵妄是急性暂时性脑功能异常，通常于术后数小时和数日内发生，多见于老年人，患者常表现为注意力障碍、认知功能降低等。手术、麻醉等多种因素可诱发谵妄。研究显示，术后谵妄发生率与患者的年龄呈显著正相关，并可能增加患者术后并发症发生率[6]。谵妄的发生是导致手术患者短期病死率升高的高风险因素，谵妄每持续48 h可使病死率增加约11%[7]。因此，积极防治术后患者谵妄的发生对改善患者预后具有重要意义。

目前，药物干预是预防手术患者术后谵妄的重要措施，右美托咪定是预防术后谵妄的常用药物。右美托咪定为α2-肾上腺素能受体激动剂，可通过抑制γ-氨基丁酸受体活化、增强胆碱能受体活性而维持中枢神经系统稳定，并对神经细胞有保护作用，从而降低术后谵妄发生率[8-9]。丙泊酚用量是患者术后谵妄的高风险因素，右美托咪定可通过减少丙泊酚的用量而降低术后谵妄发生率[10]。有研究显示，麻醉诱导前静脉注射右美托咪定0.5 μg·kg-1，并以0.4 μg·kg-1·h-1维持静脉滴注至术前30 min 可显著降低老年髋部骨折手术患者的术后谵妄发生率[11]。但是，单一的药物干预预防谵妄的效果仍不理想，因此，探寻综合治疗措施来预防术后谵妄的发生成为临床关注的重点。奥氮平为新型抗精神病药物，可通过拮抗5-HT受体、胆碱能受体和多巴胺受体等多种途径控制谵妄症状。有研究显示，奥氮平预防性应用能改善患者术后认知功能，降低术后谵妄的发生风险[12-13]，但通常其使用剂量较大，患者易产生嗜睡、意识不清、昏迷等不良反应。本研究结果显示，观察组患者术后谵妄发生率显著低于对照组，提示右美托咪定联合小剂量奥氮平可以显著降低骨科老年患者术后谵妄发生率；但2组患者谵妄持续时间比较差异无统计学意义，提示右美托咪定联合小剂量奥氮平可能对术后谵妄有较好的预防效果，但仍无法逆转谵妄症状，其具体原因仍需进一步研究。谵妄的发病机制复杂，较多学者倾向于神经递质变化学说，认为多巴胺能神经递质功能增强与胆碱能神经递质功能减退是谵妄发病的重要机制。5-HT、DA为参与精神情绪活动的关键中枢神经递质，研究发现，谵妄患者常表现出多巴胺转运体基因多态性和5-HT1A受体基因多态性[14]。本研究结果显示，术后24、48、72 h，观察组患者MMSE评分显著高于对照组；术后24 h，观察组患者血清5-HT、DA水平显著低于对照组；提示右美托咪定联合小剂量奥氮平可以显著改善骨科老年患者术后的认知功能，其机制可能与降低神经递质5-HT、DA水平有关。

综上所述，右美托咪定联合小剂量奥氮平可以显著降低骨科全身麻醉老年患者术后谵妄发生率，改善患者术后认知功能，其机制可能与抑制神经递质5-HT、DA分泌有关。但本研究样本量较小，且为单中心研究，右美托咪定联合小剂量奥氮平对手术患者术后谵妄的预防效果及其具体机制尚有待进一步研究。