西那卡塞和骨化三醇联合治疗糖尿病肾病血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症疗效观察

袁小强，张献朝，赵丽萍

(平顶山市第一人民医院肾脏病风湿免疫科，河南 平顶山 467000)

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是慢性肾脏病患者血液透析治疗最常见的并发症之一，主要表现为高转运骨病与钙磷代谢异常[1-2]，若未予以及时有效的治疗，病情可持续加重，引起骨骼损害，增加患者死亡风险。目前，药物治疗是糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)血液透析SHPT患者的主要治疗手段。西那卡塞是一种拟钙剂，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素的分泌；西那卡塞还可抑制甲状旁腺增生，使已增生的甲状旁腺体积缩小，被称为“可逆性化学性切除甲状旁腺”药物，但长期服用易引发继发性高钙血症[3]。骨化三醇可以抑制甲状旁腺分泌，加快肠道对钙的吸收[4]。本研究探讨西那卡塞和骨化三醇联合治疗DN血液透析SHPT患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年6月至2020年4月平顶山市第一人民医院收治的DN血液透析SHPT患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合DN诊断标准[5]；(2)病情稳定，临床诊断达到慢性肾脏病5期，接受常规血液透析治疗3个月及以上；(3)血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)>300 ng·L-1；(4)临床资料完整。排除标准：(1)既往有西那卡塞、骨化三醇等药物过敏史者；(2)严重低钙血症、重度甲状旁腺功能亢进症(iPTH>1 000 ng·L-1)或有明显转移性钙化者；(3)合并甲状腺腺瘤；(4)近期有糖皮质激素应用史；(5)严重言语表达障碍或精神行为异常。本研究共纳入DN血液透析SHPT患者128例，根据治疗方案将患者分为观察组和对照组，每组64例。观察组：男45例，女19例；年龄40～65(60.38±3.51)岁，透析时间1.9～5.2(3.47±0.79)a。对照组：男48例，女16例；年龄42～66(58.62±4.29)岁，透析时间2.0～4.8(3.51±0.57)a。2组患者的性别、年龄、透析时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法2组患者均给予碳酸氢盐透析液标准化血液透析治疗，其中血钠、血钙浓度分别为140.0、1.5 mmol·L-1，透析液流量、血流量分别为500、200～280 mL·min-1，每次透析时间为4 h，透析频率为每周3次。在血液透析治疗基础上，2组患者给予西那卡塞[协和发酵麒麟(中国)制药有限公司，国药准字H20184099]治疗，初始剂量为25.0 mg·d-1，晚餐后口服，每日1次；然后根据血清iPTH、血钙、血磷水平适度调整剂量，4周调整1次，调整范围为加减12.5～25.0 mg·d-1，最大剂量≤100.0 mg·d-1，以血清iPTH水平控制在150～300 ng·L-1为治疗目标。若患者血钙水平<1.8 mmol·L-1，并伴有感觉异常、肌痛、手足抽搐等低钙症状时，停止服用西那卡塞。观察组患者于血钙降至2.1～2.5 mmol·L-1、血磷降至1.13～1.78 mmol·L-1后开始给予骨化三醇[正大制药(青岛)有限公司，国药准字H20030491]治疗，每次0.25 μg，血液透析后当日睡前口服，每周3次，并根据血清iPTH、血钙、血磷水平适度调整剂量。2组患者均治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 血液学指标分别于治疗前及治疗3、6个月采集患者晨起空腹肘静脉血5 mL；应用BS-480型全自动生物化学分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测血钙、血磷、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,Scr)水平，并计算钙磷乘积；采用酶联免疫吸附试验测定血清骨保护素(osteoprotegerin,OPG)、成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)、iPTH水平，试剂盒购自上海通蔚实业有限公司，严格按照试剂盒说明书操作；采用尿素动力学模式计算尿素清除指数(KT/V)。

1.3.2 甲状旁腺体积分别于治疗前及治疗3、6个月进行颈部超声波检查，计算甲状旁腺体积。

1.3.3 临床疗效治疗6个月后评估2组患者临床疗效。血清iPTH水平降低>75%为显效；血清iPTH水平降低25%～75%为好转；血清iPTH水平降低<25%为无效[6]。总有效率=显效率+好转率。

1.3.4 不良反应观察2组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患者钙磷代谢指标比较结果见表1。2组患者治疗前血钙、血磷水平及钙磷乘积比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗3、6个月后血钙水平显著高于治疗前，血磷水平、钙磷乘积显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗6个月后血钙水平显著高于治疗3个月，血磷水平、钙磷乘积显著低于治疗3个月，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3、6个月后，观察组患者血钙水平显著高于对照组，血磷水平、钙磷乘积显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者血钙、血磷水平及钙磷乘积比较

2.2 2组患者血清OPG、FGF-23水平比较结果见表2。2组患者治疗前血清OPG、FGF-23水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗3、6个月后血清OPG、FGF-23水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗6个月后血清OPG、FGF-23水平显著低于治疗3个月，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗3、6个月后，观察组患者血清OPG、FGF-23水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者血清OPG、FGF-23水平比较

2.3 2组患者肾功能指标比较结果见表3。2组患者治疗前BUN、Scr水平和KT/V比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗3、6个月后BUN、Scr水平和KT/V与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗6个月后BUN、Scr水平和KT/V与治疗3个月后比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3、6个月后，2组患者BUN、Scr水平和KT/V比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组患者BUN、Scr水平及KT/V比较

2.4 2组患者甲状旁腺体积和血清iPTH水平比较结果见表4。2组患者治疗前甲状旁腺体积、血清iPTH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗3、6个月后甲状旁腺体积、血清iPTH水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗6个月后甲状旁腺体积、血清iPTH水平显著低于治疗3个月，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗3、6个月后，观察组患者甲状旁腺体积、血清iPTH水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 2组患者甲状旁腺体积和血清iPTH水平比较

2.5 2组患者临床疗效比较观察组患者治疗显效36例，好转24例，无效4例，治疗总有效率为93.75%(60/64)；对照组患者治疗显效27例，好转25例，无效12例，治疗总有效率为81.25%(52/64)；观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.571，P<0.05)。

2.6 2组患者不良反应比较治疗期间，观察组患者出现不宁腿综合征2例，骨痛1例，皮下软组织钙化1例，皮肤瘙痒3例，不良反应发生率为10.94%(7/64)；对照组患者出现不宁腿综合征2例，骨痛2例，皮肤瘙痒1例，不良反应发生率为7.81%(5/64)；2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.368，P>0.05)。

3 讨论

研究显示，SHPT是血液透析患者死亡的独立危险因素[1]。肾功能障碍患者25-羟维生素D3无法在肾脏中转化为有活性的1,25-二羟维生素D3，影响肠道对钙的吸收，并间接促进iPTH分泌，引起钙磷代谢和iPTH分泌紊乱，最终导致SHPT[7]。因此，控制iPTH水平、维持血钙达标、减少高磷血症的发生是提高DN血液透析SHPT患者生存率的关键所在。

西那卡塞可以通过活化钙离子敏感性受体而促进钙离子向骨内转移，从而降低血钙水平，抑制破骨细胞形成及骨质吸收。骨化三醇是一种高选择性维生素D受体激活剂，其可以作用于甲状旁腺，上调甲状旁腺细胞中维生素D受体表达，加快钙吸收。孙桂江等[8]研究显示，与单一口服西那卡塞或骨化三醇比较，二者联合应用可以在短期内有效控制血钙、血磷水平，降低高钙血症或低钙血症的发生率。本研究结果显示，2组患者治疗3、6个月后血钙水平显著高于治疗前，血磷水平、钙磷乘积显著低于治疗前；治疗3、6个月后，观察组患者血钙水平显著高于对照组，血磷水平、钙磷乘积显著低于对照组；提示西那卡塞和骨化三醇联合治疗可有效调节SHPT患者的血钙、血磷水平。西那卡塞和骨化三醇可发挥协同增效、相互弥补作用，可有效调节血钙浓度，纠正钙磷代谢紊乱，预防血磷水平过度升高，且不易出现低钙血症[9-10]。慢性肾衰竭状态下，甲状旁腺增生是导致SHPT的重要因素[11]。本研究结果显示，治疗3、6个月后，2组患者甲状旁腺体积显著缩小，血清iPTH水平显著降低，且观察组患者甲状旁腺体积、血清iPTH水平显著低于对照组。骨化三醇可以提高血液中25-羟维生素D3水平，通过抑制iPTH前蛋白基因转录而阻断iPTH合成，延缓甲状旁腺增生。西那卡塞可以直接结合钙离子敏感性受体，模拟钙离子对受体的作用，刺激钙离子敏感性受体表达，调控甲状旁腺细胞增殖周期，抑制iPTH分泌，诱导甲状旁腺腺体萎缩，从而缩小甲状旁腺体积。

多数维持血液透析患者伴有骨代谢紊乱，高转运型骨病是SHPT的主要病理特征，iPTH水平过高会刺激成骨细胞与破骨细胞表达，促进骨合成及分解代谢，诱发骨重建[12]。OPG可以通过与核因子κB受体活化因子竞争性结合其配体，阻断破骨细胞分化、成熟，从而达到抑制骨吸收的目的[13]。随着对SHPT病理机制研究的不断深入，有研究显示，FGF-23 可能参与了SHPT的发生与发展[14]。FGF-23 可有效反映慢性肾脏病患者的骨-钙代谢紊乱，研究显示，甲状旁腺功能亢进症患者血清FGF-23 水平与心血管疾病患者的病死率存在正相关[15]。本研究结果显示，治疗3、6个月后，2组患者血清OPG、FGF-23 水平显著降低，观察组患者血清OPG、FGF-23水平显著低于对照组；提示西那卡塞和骨化三醇联合治疗可以有效改善SHPT患者的骨代谢状态，这可能与二者联合能纠正骨-矿物质代谢紊乱、缓解骨骼损害等有关。本研究结果显示，2组患者治疗3、6个月后BUN、Scr水平及KT/V与治疗前比较差异无统计学意义；治疗3、6个月后，2组患者BUN、Scr水平及KT/V比较差异无统计学意义；且2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义；提示西那卡塞和骨化三醇对SHPT患者肾功能影响较小，且未增加患者不良反应，这可能与患者钙磷代谢及骨-矿物质代谢紊乱改善有关。

综上所述，西那卡塞和骨化三醇联合治疗可以有效调节DN血液透析SHPT患者的血清iPTH水平，改善骨代谢紊乱，缩小甲状旁腺体积。但本研究收集病例数量有限，结果可能会出现一定偏移，今后需扩大样本量进一步深入研究。