子宫颈浸润性复层产黏液的癌、鳞状细胞癌及原位腺癌共存1例

胡羽丽，林 雅，朱倩倩，朱杨丽

患者女性，50岁，因阴道不规则流液半年，下腹坠胀半个月入院。妇科检查：阴道畅，见血迹，子宫颈中度糜烂，肥大，腹部触及不规则盆腔肿块。实验室检查：HC2阳性。阴道B超示：子宫左、右侧见囊实性包块，大小分别约99 mm×93 mm×80 mm、59 mm×46 mm×46 mm，边界清，囊性部分可见小囊状结构及分隔，内呈网格状，实性部分为中等回声，血流信号不明显。子宫颈TCT检查：高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesions，HISL)，未予子宫颈活检，患者行全子宫双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫术。

病理检查眼观：双侧附件呈灰白、灰红色囊实性肿块，大小分别约10 cm×9 cm×5 cm、6 cm×5 cm×4 cm，切面多房囊性，区域见乳头及微乳头，内充清亮液体。子宫颈轻度肥大，中度糜烂，大小约3 cm×3 cm，切面灰白、灰黄色，质韧，未见明显息肉、乳头状及溃疡性肿物，子宫颈全部取材。镜检：子宫颈液基细胞学：散在鳞状上皮纤维形，核质比高，核深染，染色质粗糙。组织学特征：低倍镜下见子宫颈浸润性复层产黏液的癌(invasive stratified mucin-producing carcinoma， ISMC)合并浅表浸润性鳞状细胞癌，肿瘤细胞呈巢、团状，不规则腔隙内有碎屑样坏死和中性粒细胞(图1)，其壁有多层细胞组成，胞界不清，核中度异型性，核分裂象约2个/10 HPF，多数细胞质中有空泡或呈印戒细胞样(图2)。部分子宫颈上皮全层细胞密度增高伴明显核异型性，核分裂象多(图3)，累及部分腺隐窝，上皮下有多灶不规则鳞状细胞巢，其中部分细胞质较丰富和红染，伴周围炎细胞浸润和纤维组织增生，最大深度约1 mm，可见淋巴管瘤栓。另一处子宫颈表面上皮下8 mm处有异型腺体，周围无间质反应；双侧卵巢囊性肿瘤囊壁由多量粗细不等的乳头状突起，被覆单层或复层有轻和中度核异型性的浆液性上皮，部分粗乳头逐级分支，部分粗乳头直接被覆长轴>横径5倍的微乳头，微乳头区域直径>5 mm。免疫表型：子宫颈肿瘤细胞p63灶阳性(图4)，p16(图5)、CK5/6(图6)均阳性，Ki-67增殖指数约60%。

图1 肿瘤细胞呈巢状浸润，外层栅栏状，腔隙内见碎屑样坏死 图2 巢状复层上皮内含有黏液，间质有多量炎细胞浸润和纤维组织增生 图3 肿瘤细胞异型明显，核分裂象多见 图4 p63复层细胞巢的周边或仅有少部分细胞表达，EnVision法 图5 子宫颈肿瘤细胞p16强阳性，EnVision法 图6 CK5/6癌巢基底部阳性，中央部少部分细胞弱阳性或阴性，EnVision法

病理诊断：(1)ISMC累及颈管纤维肌层(2/3层)伴浅表浸润性鳞状细胞癌(中分化，浸润最深区1 mm)，可见淋巴管瘤栓，灶区原位腺癌改变。(2)(双侧)卵巢浆液性交界性肿瘤，微乳头型(直径>5 mm，符合非浸润性低级别浆液性癌)。

讨论ISMC是由Lastra等[1]于2016年首次报道，截至2020年国内外文献多为病例报道或小样本研究[1-4]。子宫颈产黏液的复层上皮内病变(stratified mucin-producing intraepithelial lesion， SMILE)被认为是ISMC的前驱病变，两者的起源相似[5]，SMILE在WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类中被归为原位腺癌的特殊组织学亚型[6]，最初被视为原位腺鳞癌。有研究表明，SMILE的免疫表型与高级别鳞状上皮病变更为相似，建议SMILE归为鳞状上皮内肿瘤，ISMC是SMILE的浸润性形式[5]。Stolnicu等[7]报道SMILE和ISMC可能是由人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus， HPV)感染的子宫颈转化区中的备用细胞引起的。SMILE和ISMC形态学相似，分别表现为非浸润性和浸润性复层上皮伴全层细胞，具有不等量的胞质内黏液，ISMC表现为广泛结构多样性，包括实性、巢状、腺管状和单细胞浸润结构，大部分无明显腺腔形成[6]，细胞外观也各不相同，可表现为黏液含量丰富、印戒样特征、伴致密嗜酸性胞质，但缺乏细胞间桥和角化的“鳞状分化”样细胞形式。肿瘤细胞巢内外有中性粒细胞、凋亡小体和明显的核分裂象，间质促纤维组织增生，这些特征在诊断ISMC时很重要。ISMC可独立发生，少数病例与其他子宫颈癌伴发，如浸润性鳞癌、黏液癌非特异性类型[8]。

目前，ISMC的细胞学特征尚未有文献报道。回顾性分析子宫颈TCT检测，除鳞状上皮病变外还发现腺细胞群胞质内出现黏液，部分腺上皮轻度拥挤，核轻度异型，核稍增大，核增色过多和核仁不清楚，细胞群的边界相对平滑，腺细胞群内见中性粒细胞浸润。提高对ISMC细胞学特征的认识可以进行前瞻性诊断，细胞学难以完整诊断者，需依靠组织学诊断。

文献报道ISMC是一种侵袭性的子宫颈肿瘤，其生物学特性与HPV相关的腺癌不同，与淋巴结转移、局部/远处复发、FIGO分期、肿瘤大小等是ISMC预后的关键因素[9]。本例肿瘤浸润2/3子宫颈肌壁，未发现淋巴结及远处转移，FIGO分期示子宫颈癌IB1期，术后辅助化疗6次，随访5个月，患者仍存活。