4例原发性肝脏神经内分泌肿瘤临床分析及文献复习

刘松涛，刘 梅，渠亚超，李瑞利，邵 晨，闾 军

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一类源于神经内分泌细胞和肽能神经元的异质性肿瘤，主要发生在胃肠道、胰腺和肺[1]。该类肿瘤非常容易发生肝脏转移，文献报道可达到60%以上[2]。如果NEN仅表现在肝脏时，则称为肝原发性神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasm，PHNEN)，但在临床上非常罕见，文献报道约占所有NEN病例的0.4%[3]。PHNEN在发病初期，常无特异性临床症状，难以早期发现并诊断，甚至有文献报道从有症状至确诊的时间长达53.8个月[4]，从而影响了患者的治疗效果。本文回顾性分析了我院诊治的4例PHNEN患者的病例资料，初步总结了其临床特征、治疗和预后情况，并进行了文献复习，以提高其诊治水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2013年1月～2020年10月首都医科大学附属北京佑安医院收治的因肝占位而确诊为PHNEN患者4例。PHNEN诊断参照《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2020年版)》[5]。

1.2 研究方法 回顾性分析其临床资料，包括年龄、性别、基础疾病、临床表现、实验室检查、影像学检查、组织病理学检查结果、治疗方案和临床结局。

2 结果

2.1 一般资料 本组4例患者均为女性，年龄分别为60岁、52岁、73岁和40岁。汉族。1例患者发病前7年有肝脏血管内皮瘤行手术切除病史，发病前2年未规律复查；1例合并有高血压和2型糖尿病；1例合并高血压。均否认长期吸烟饮酒史，均否认慢性肝病史。

2.2 临床表现 在4例患者中，2例无不适症状，体检时发现肝内占位；1例主诉中上腹部隐痛；1例体检发现肝内占位性病变已3年，但一直未针对性诊治，直到出现右上腹部隐痛，再次就诊。体格检查时，2例患者未见明显异常，2例患者中上腹压痛，无反跳痛。

2.3 实验室检查 4例患者血常规和凝血功能均无异常，部分肝功能检查和甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和铁蛋白(ferritin，FERR)等肿瘤标志物检查见表1。异常凝血酶原、癌胚抗原、CA153、CA199和CA724等指标均正常。

表1 4例PHNEN患者肝功能和部分肿瘤标志物结果

2.4 影像学检查结果 4例均行腹部增强CT检查。病例1肝左静脉未见明确显示，门脉右前支和左支显影欠佳；病例2门脉右后支和肝右静脉受压变细；另2例患者均未提示肝内血管异常征象(图1)。

2.5 组织病理学改变 3例患者接受肝活检，1例在手术切除肿瘤后获取组织行病理学检查，部分行免疫组化检查(表2)。根据组织病理学检查结果分类，1例为神经内分泌瘤G2，其他3例为神经内分泌癌，其中1例(编号2)病理学表现见图2。

2.6 治疗与转归 病例1接受肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治疗，在治疗8个月后监测病灶无明显缩小，调整为卡培他滨联合替莫唑胺化疗，已治疗20个月，监测病灶变化不大，仍继续接受药物化疗；在病例2，未接受任何治疗，11个月后死亡；在病例3，行TACE联合射频消融治疗，12个月后复查仍有新发病灶。随后，选择支持治疗，33个月后死亡；在病例4，行根治性肝切除术，术后18个月监测提示病灶复发，序贯给予TACE联合射频消融治疗，但肿瘤仍未缩小并有新发病灶，给予注射用醋酸奥曲肽微球规律治疗1年，病灶曾有所缩小，但随后又出现肿瘤增大，调整为替吉奥联合替莫唑胺治疗，至今已随访81个月，病情稳定。

3 讨论

PHNEN临床罕见，发病机制尚不明确。一般认为，PHNEN起源于肝毛细胆管内的神经内分泌细胞或肝内异位的胰腺和肾上腺[6]。对22例PHNEN患者进行全外显子基因测序显示肿瘤蛋白P53和包含1B基因的SET结构域(set domain containing 1B gene, SETD1B)是最常见的突变基因[7]。与野生型相比，SETD1B中的A1054del基因突变促进细胞增殖、迁移和侵袭，为深入探讨其发病机制提供了新的思路。PHNEN发病率低，本文4例患者均为女性。有人报道140例确诊患者中，女性为85例，男性55例，女性偏高一些[8]。但也有文献报道性别差异不明显[9]，是否有性别差异暂无定论。

图1 PHNEN患者腹部CT表现A：病例1肝内多发大小不等的不均匀低密度影，部分相互融合，部分病灶可见液性低密度影，边缘可见环形钙化影，增强后呈不均匀强化，部分见分隔，延迟期强化稍减弱；B：病例2肝右叶见17×16×21 cm团块状低和稍低密度影，边界尚清，CT值为21，边缘呈软组织样密度影。增强扫描病灶中央低密度影未见明显强化，边缘呈轻度不均匀强化，部分病灶增强扫描未见明显强化；C：病例3肝内多发类圆形低密度灶，散在分布，境界欠清，最大直径约为7.1 cm，其内密度欠均匀，CT值为31～45 Hu。增强扫描大部分病灶边缘呈轻度强化，右叶下极病灶内可见分隔；D：病例4肝内可见类圆形稍低密度灶，境界欠清，直径约为3.1 cm。增强扫描可见结节状强化，静脉期和延迟期呈低密度改变

表2 4例PHNEN患者组织病理学检查和治疗转归

图2 原发性肝脏神经内分泌癌肝组织病理学表现A：肿瘤细胞排列杂乱，细胞呈巢团状表现，细胞小而密集，胞浆少，核大深染，诊断为肝脏神经内分泌癌(HE， 400×)；B：细胞CyA弥漫性阳性(免疫组化，400×)

由于病变部位在肝脏，一般患者并无明显的不适症状或非特异性临床症状，腹部疼痛或不适是PHNEN最常见的症状，甚至部分患者有腹水或类癌综合征表现[10]。如果肝脏为转移肿瘤，一般与原发部位相关有关。在本文4例患者中，3例患者随访中均未发现其他部位有相关病灶，明确肝脏是原发部位，1例患者经对症治疗，未随访是否有远处转移。有文献报道可发生肾上腺、腹腔淋巴结、胆囊和腹膜等部位转移[9]，故在治疗过程中需动态评估。

本文4例患者中仅有1例ALT轻度升高，2例ALB下降，其他均正常。在肿瘤标志物检查中，AFP、CEA、CA199和异常凝血酶原检测均正常，CA125仅有1例升高，有2例患者NSE轻度升高，有特异性的提示作用，但是其敏感性不足。血浆嗜铬粒蛋白(chromogranin A, CgA)在神经内分泌细胞的嗜铬性颗粒内广泛存在，并且在血液中半衰期长，成为诊断、疗效评价中常用的指标[11]，但由于PHNEN患者易被误诊，所以术前很少进行上述检测。本文4例患者均未行CgA检测，故对于该指标的检测意义无法分析判断。

PHNEN的影像学特点也有一定的特异性。PHNET具有如下的CT特征：(1)肝脏巨大囊实性肿块，直径多大于5 cm，内部可合并液化坏死，有时可出现钙化灶。增强扫描后强化程度不明显，可呈持续强化；(2)一个大的病灶周围可有数个小病灶；(3)肝内多发大小不等类圆形低密度肿物影，瘤内可见分隔。增强扫描后肿瘤不强化，但是可见分隔强化。如有癌栓，可见血管内充盈缺损影[12]。本文4例增强扫描时动脉期呈不同程度环形或不均匀强化，静脉期强化程度降低但仍持续强化，与文献报道相一致[9]。文献报道如果原发于肝脏，则为单发肿瘤多见[13，14]，但是本文4例患者均为多发占位，有报道其影像学表现具有一定的特异性[12]。

有研究认为MRI通过对PHNEN血管侵犯、淋巴结肿大坏死征象和动态增强扫描各期信号特征表现，可以帮助诊断和分期[15]，但因病理学诊断的重要性，实际参考价值不大。合理的免疫组化染色是确诊的关键，Syn、CgA、突触素、CD56是特异性免疫组化指标，根据其阳性表现均可确诊，但是在区分肝脏原发还是转移肿瘤方面，却又略显无力，无法像其他恶性肿瘤肝转移一样有特定的组织学特点，导致了诊断的难度增大，尤其是如果患者同时发现多部位病灶时，更难以区分鉴别。

手术或局部治疗是PHNEN首选治疗方案，能够手术切除的患者预后更佳[14,16，17]，但是如果病理分级较高，预后较差[18]。本文4例患者肝内病灶均为多发，仅1例曾行手术切除，可见只有早发现才能有手术切除的机会。该手术患者术后1年半肿瘤复发，虽然序贯给予介入治疗，再加上另2例首选介入治疗的患者，均未能有效控制病情。2例序贯加用了替莫唑胺联合氟尿嘧啶类药物抗肿瘤治疗，随访监测发现病情稳定。替莫唑胺联合氟尿嘧啶类药物已在胃肠胰NEN患者中得到肯定的疗效[19]，而在PHNEN患者应用较少。本文2例患者治疗后均有效控制肿瘤进展，可作为不能完整手术切除或术后复发患者的治疗首选。肿瘤组织O6-甲基鸟嘌呤-脱氧核糖核酸甲基转移酶阴性表达时可能效果更佳[20]，但还需大样本量的研究证实。我国进行了前瞻性研究评价索凡替尼在晚期胰腺外NEN患者的治疗作用，共入组198例患者，其中包括11例PHNEN患者，发现该治疗能够明显延长无进展生存期，为这部分患者提供了更多的治疗选择[21]。在积极治疗情况下如果肿瘤仍有进展时，应充分评估利弊，考虑是否行肝移植治疗[8,22]。