应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型慢性丙型肝炎初治和经治患者效果对比研究*

孙皆齐，姜绍文，汪 铮

慢性丙型肝炎(CHC)是由于感染丙型肝炎病毒(HCV)所致的慢性传染性肝病。据相关研究报道[1，2]，全球每年死于CHC所导致的疾病患者约有40万人左右。艾尔巴韦/格拉瑞韦是一种新的抗HCV药物，是非结构蛋白NS3/4A蛋白酶抑制剂格拉瑞韦和NS5A蛋白酶抑制剂艾尔巴韦的混合制剂[3]。相关研究表明[4，5]，艾尔巴韦/格拉瑞韦用于治疗HCV感染患者持续病毒学应答率(SVR)可高达95%～100%。本研究应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型CHC患者，比较分析了初治与经治患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2019年1月～2020年3月无锡市第五人民医院诊治的基因1b型CHC患者115例，男性84例，女性31例；年龄为21～58岁，平均年龄为39.6±11.4岁。诊断符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的诊断标准[6]。纳入患者血清经基因芯片法[7]检测HCV基因分型为1b型、未接受过抗病毒治疗(初治)或接受过长效干扰素-α治疗者(经治)。排除标准：HCV基因型无法确定或其他HCV基因型感染、合并其他类型病毒感染者、心、脑、肾、肺等重要脏器有严重病变、肝硬化或肝癌、合并其他恶性肿瘤、不配合治疗或依从性差、中途放弃治疗、妊娠或哺乳期妇女或有肝部手术史者。患者及其家属签署知情同意书，本研究经我院医学伦理学委员会审核通过。

1.2 治疗方法 给予所有患者艾尔巴韦/格拉瑞韦(美国默沙东公司，艾尔巴韦50 mg，格拉瑞韦100 mg)口服，1次/d，连续治疗12 w。在治疗结束后，随访24 w。

1.3 检测方法 采用实时荧光定量RT-PCR法检测血清HCV RNA载量(东北制药集团股份有限公司)；使用济南泽凯医疗器械有限公司生产的URIT-8401型全自动生化分析仪检测血生化指标(上海信帆生物科技有限公司)；采用ELISA法检测血清抗-HCV(上海酶联生物科技有限公司)；常规检测血清层黏蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原N端肽(PC-Ⅲ)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)。

1.4 肝活检 常规进行。

1.5 疗效考核[8]血清ALT≤40 U/L判定为ALT复常；血清HCV RNA<500 copies/mL判定为阴转；快速病毒学应答(RVR)：指治疗4周时血清HCV RNA载量低于检测下限，并持续至治疗结束；治疗结束时病毒学应答(ETVR)：指治疗结束时血清HCV RNA载量低于检测下限，并持续至治疗结束；SVR：指治疗结束并停药随访24周仍维持血清HCV RNA载量低于检测下限。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 初治与经治患者性别、年龄、BMI和肝纤维化分期等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.2 两组肝功能指标比较 治疗后，两组血清ALT和AST水平均显著降低，但两组ALT和AST水平比较，无统计学差异(P>0.05，表2)。

2.3 两组血清肝纤维化指标比较 治疗后，两组血清LN、HA、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

表1 两组基线资料比较

表2 两组肝功能指标比较

表3 两组血清肝纤维化指标比较

2.4 两组血清ALT复常率和HCV RNA阴转率比较 治疗后，两组血清ALT复常率和HCV RNA阴转率比较，差异无统计学意义(P>0.05，表4。)

表4 两组血清ALT复常率和HCV RNA阴转率(%)比较

2.5 两组疗效比较 两组RVR、ETVR和SVR比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表5)。

表5 两组病毒学应答率(%)比较

2.6 不良反应情况 本组患者在口服直接抗病毒药物后，未出现严重的血液系统不良反应，仅有少数患者出现头痛、头晕、恶心、呕吐和腹泻等，自愈或经对症处理后，好转或消失。

3 讨论

我国CHC患者约为950万左右，数量庞大，其中基因1b型占感染患者的65%左右[9，10]。CHC的标准治疗方案为聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林，但该治疗方案SVR较低，约为65%左右，且部分患者由于耐受性差或存在禁忌证等无法接受治疗，抗病毒治疗CHC患者的总体效果不甚理想，还有待进一步的提高[11]。应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型CHC初治和经治患者具有十分重要的临床意义。

在本研究中，与治疗前相比，治疗后两组血清ALT和AST水平均降低，但两组间差异无统计学意义，提示艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型CHC初治或经治患者均可取得很好的临床疗效。研究表明，艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型慢性丙型肝炎患者可有效改善肝功能指标[12]。本研究结果表明，与治疗前相比，治疗后两组血清LN、HA、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均明显降低，而两组血清LN、HA、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平比较，差异则无统计学意义，提示艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型CHC初治和经治患者均能够有效调节肝纤维化指标。本研究结果显示，治疗后两组血清ALT复常率和HCV RNA阴转率比较，差异无统计学意义，提示艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型CHC初治和经治患者生化学和病毒学应答率均较高。本研究发现，在治疗12周后和停药24周，病毒学应答率比较，差异无统计学意义，提示艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型CHC初治和经治患者SVR均较高。研究报道，艾尔巴韦/格拉瑞韦用于治疗HCV GT1a型和GT1b型患者总有效率可高达95%左右[13]。此外，患者性别、是否为初治等因素均不影响该药物的治疗效果[14，15]。艾尔巴韦/格拉瑞韦用于治疗CHC患者每日只需口服1次药，服用较为方便，有助于提高患者治疗的依从性，进而有利于提高治疗效果。该药用于治疗存在或不存在肝硬化的CHC患者均为花费-效益较好的治疗方案[16]。对于特殊人群(代偿期肝硬化、肾功能不全的CHC患者，其应用前景广阔，可延长生存时间、提高生活质量。

艾尔巴韦/格拉瑞韦为一种新型的含有蛋白酶抑制剂的直接抗病毒药物。自2018年在中国上市以来，其临床应用已取得了良好的治疗效果，由此开启了治疗CHC患者的新时代[17，18]。有研究通过基于真实世界比较研究发现，艾尔巴韦/格拉瑞韦方案的治疗经济学价值较优[19]。初治和经治基因1b型无肝硬化的CHC患者经应用本研究所用的治疗方案治疗后病毒学应答率，即RVR、ETVR和SVR均较高，可高达85%以上，与有关研究结果相接近[20]。长期SVR是慢性丙型肝炎的治疗目标。基因1型CHC患者选用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗，其SVR12和SVR24可高达99%左右[21]。本研究还发现，本组患者治疗期间不良反应较少，仅出现一些腹胀、头晕和恶心呕吐等，提示艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型CHC初治和经治患者无明显的不良反应，安全可靠，与有关报道[22]的结果相近。CHC患者慢性化程度较高，病程长，多伴发各种基础疾病，在不同地区的发病率也存在一定的差异，基因分型检测对临床评估患者病情、选择治疗方案均具有一定的指导意义，故在选择抗病毒治疗方案之前应对患者进行感染病毒基因分型检测，以便结合基因型给予有效的个体化治疗[23]。由于医疗资源配置的不均衡，部分地区对CHC患者进行感染病毒基因分型较为困难，在进行治疗时应谨慎选择抗病毒治疗方案[24]。

综上所述，艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型CHC初治和经治患者均可获得良好的病毒学应答率，有效改善肝功能和肝纤维化指标，且无明显的不良反应，安全可靠，值得在临床上进一步验证。在真实世界，CHC患者的病情可能比较复杂，感染时间无法准确地确定，肝组织学情况也较难判断，都需要进一步完善研究方案。