血清巨噬细胞迁移抑制因子在子宫内膜异位症诊断中的意义

华 平

重庆市北碚区妇幼保健计划生育服务中心，重庆 400700

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，在育龄期女性中发病率达10%～15%，在绝经后和月经初潮前很少被发现[1]。子宫内膜异位症是一种良性的慢性妇科疾病，目前认为其主要原因是宫腔外子宫内膜腺体和间质的异常侵袭和存活。研究表明子宫内膜异位症与卵巢癌的发病有明确的正相关性[2]。临床上可分为3种病变类型:腹膜浅表病变、子宫内膜瘤或卵巢子宫内膜异位囊肿及深浸润性病变。由于该疾病临床表现多样，常常延误诊断和治疗。目前腹腔镜被认为是诊断子宫内膜异位症的金标准，然而由于其操作的创伤性，难以用于更大范围的筛查。国内外有学者对子宫内膜异位症的血液生物标志物进行了研究，包括激素、细胞黏附分子、炎症标志物、生长因子等[3]，仍未发现有一种生物标志物具有足够的诊断准确性能用于临床实践[4]。

巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是一种有效的人内皮细胞有丝分裂因子，可以由子宫内膜细胞分泌，直接或间接促进血管生成，刺激细胞增殖[5]。前期有研究发现，MIF在子宫内膜异位症患者血清中的水平明显高于健康育龄妇女[6]，具有作为子宫内膜异位症血液生物标志物的潜在价值。本研究旨在评估血清MIF在诊断不孕症女性子宫内膜异位症中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年2月至2020年12月来本院就诊的有妇科慢性盆腔疼痛或不孕症的育龄妇女(18～50周岁)作为筛选对象。根据以下入选标准与排除标准选择合适的研究对象。

入选标准：(1)过去3个月内没有接受激素治疗或手术治疗；(2)适合行腹腔镜检查，无明显禁忌证。排除标准：患有自身免疫性疾病、退行性或肿瘤性疾病(如慢性/溃疡性结肠炎、糖尿病、风湿性关节炎、多发性硬化症、哮喘、怀疑恶性肿瘤)，有出血倾向或活动性感染或腹腔镜检查禁忌证。

经过筛选，共有270例患者符合选择标准。根据患者腹腔镜及组织病理学诊断分为两组：研究组包括121例经超声检查提示子宫内膜异位症，并经腹腔镜和组织病理学检查证实的患者；对照组为其他原因不孕或盆腔疼痛患者149例。研究组：患者平均年龄(31.2±4.2)岁；分娩次数：0次58例，≥1次63例。 对照组：患者平均年龄(30.3±4.5)岁；分娩次数：0次65例，≥1次84例；包括42例多囊卵巢综合征，23例盆腔炎，16例单纯性卵巢囊肿，37例盆腔粘连，19例无明显病变者以及12例其他疾病(包括子宫异常、输卵管旁囊肿、输卵管积水等)。多囊卵巢综合征患者具有少排卵或无排卵、多毛等高雄激素表现，以及超声检查提示卵巢直径2～9 mm的卵泡大于12个、卵巢体积大于10 mL等特点，符合诊断标准。盆腔炎患者符合阴道分泌物白细胞增多，子宫压痛、附件压痛或宫颈举痛，超声提示输卵管管壁增厚、宫腔积液或者腹腔镜检查见输卵管表面充血、水肿或脓性液体渗出等诊断标准。单纯性卵巢囊肿、盆腔粘连、输卵管旁囊肿、输卵管积水等患者均经超声或腹腔镜明确诊断。所有患者均签署知情同意书，均接受详细的病史询问、体格检查、妇科检查、实验室常规术前检查和术后子宫内膜异位病变活检标本的组织病理学评估。选取2021年5-6月来本院体检的50例健康女性作为健康组。健康组平均年龄(30.7±3.6)岁；分娩次数：0次19例，≥1次31例。3组研究对象年龄、分娩次数差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1血液标本采集 所有患者于晨起时、健康组于体检时采集静脉血置于促凝管中，以3 500 r/min离心10 min，收集上清液，置于-20 ℃保存备用。

1.2.2MIF抗原水平检测 采用双抗体夹心法(ELISA)检测血清 MIF水平，检测试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供，检测流程根据试剂盒说明书进行操作。

1.2.3子宫内膜异位症分期 采用1997年修订的美国生育学会分类(ASRM)评分系统，根据术中所见的腹膜、卵巢病变的大小及深浅，卵巢、输卵管粘连的范围及程度，以及直肠子宫陷凹封闭的程度进行评分，按照分数划分成不同的时期：Ⅰ期，1～5分，最少的和表浅的植入物；Ⅱ期，6～15分，少量和稍深的植入物；Ⅲ期，16～40分，较多和更深的植入物,或者存在单侧或两侧卵巢囊肿或粘连；Ⅳ期，>40分，包括更严重的深植入物,单侧或双侧卵巢可见大囊肿及许多致密粘连。

2 结 果

2.1研究组患者分期情况 研究组子宫内膜异位症患者中Ⅰ期45例,Ⅱ期34例,Ⅲ期26例和Ⅳ期16例。

2.2各组间血清MIF水平比较 研究组血清MIF水平为(1.8±0.5)μg/L，明显高于对照组[(0.9±0.2)μg/L]和健康组[(0.7±0.2)μg/L]，差异均有统计学意义(F=17.775，P<0.001)；对照组和健康组血清MIF水平差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3不同子宫内膜异位症分期患者血清MIF水平比较 研究组121例子宫内膜异位症患者中，不同分期患者的血清MIF水平：Ⅰ期为(1.7±0.4)μg/L，Ⅱ期为(1.8±0.3)μg/L，Ⅲ期为(1.9±0.5)μg/L，Ⅳ期为(2.1±0.5)μg/L。方差分析显示不同分期患者的血清MIF水平差异有统计学意义(F=3.893，P=0.011)，同时图1中显示血清MIF水平均值随疾病分期的增加存在明显的上升趋势，Mann-Kendall趋势检验显示该上升趋势具有统计学意义(Z=5.970，P<0.001)。

图1 不同子宫内膜异位症分期患者血清MIF水平分布

2.4血清MIF 对子宫内膜异位症的诊断效能 根据最大约登指数原则，ROC曲线(图2)显示血清MIF诊断子宫内膜异位症的截断值为1.3 μg/L,此时曲线下面积(AUC)、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为0.954、84.4%、89.2%、86.6%、87.4%。

图2 血清MIF诊断子宫内膜异位症的ROC曲线

3 讨 论

目前研究表明子宫内膜异位症是一种以雌激素依赖性慢性炎症过程为特征的复杂的临床综合征，其发病机制尚不清楚，有学者认为可能与逆行月经、诱导理论、子宫内膜干细胞、子宫内膜迁移等因素有关[6]。异位增殖的子宫内膜组织作用于腹膜组织，诱导巨噬细胞聚集，并使其细胞生物活性显著性增强，大量合成和释放炎症因子[7]，其中MIF作为一种重要的促炎因子，在机体免疫应答反应、炎性反应、细胞增殖分化等多种生物学进程中发挥着重要作用[8]。

本研究中研究组和对照组患者的年龄、分娩次数差异无统计学意义(P>0.05)，具有良好的可比性。本研究发现，研究组的血清MIF水平明显高于对照组(P<0.05)，表明MIF在子宫内膜异位症中可能发挥重要作用。赵丽娟[9]研究发现，子宫内膜异位症患者血清MIF水平较对照组显著升高[(1.98±0.37)μg/Lvs.(0.47±0.15)μg/L，P<0.05],与本研究结论类似。陈薇等[10]研究发现，需要与子宫内膜异位症相鉴别的多囊卵巢、盆腔炎等疾病患者的血清MIF水平较健康对照组显著升高，而本研究中多囊卵巢、盆腔炎等疾病患者的血清MIF水平稍高于健康体检人群，差异无统计学意义[(0.9±0.3)μg/Lvs.(0.7±0.2)μg/L,P>0.05]。有研究认为，血清MIF水平与月经周期存在一定的相关性，在增殖期升高而在分泌期下降[11]，但是，该结论尚未得到广泛认可[12]。本研究没有把患者的月经周期考虑在内，在后续研究中需要进一步研究月经周期对患者血清MIF水平的影响。

本研究发现子宫内膜异位症患者血清MIF水平随着疾病分期的增加而显著升高，提示血清MIF与疾病的严重程度相关。陈薇等[10]研究发现，Ⅲ～Ⅳ期的子宫内膜异位症患者血清MIF水平较Ⅰ～Ⅱ期患者升高[(2.64±0.68)μg/Lvs.(1.36±0.42)μg/L,P<0.01]。王军玲等[13]研究发现，子宫内膜异位症患者的血清MIF水平随着疾病分期显著升高，血清MIF水平在不同分期亚组间差异有统计学意义(P<0.05),与本研究结论类似。上述结果均提示血清MIF水平对子宫内膜样组织异位侵袭、增殖、生长的严重程度具有良好的提示作用[14]。

本研究发现，以1.3 μg/L作为截断值，对子宫内膜异位症具有较高的诊断价值，其灵敏度和特异度分别为84.4%、89.2%。国外有研究发现，以血清MIF水平0.85 ng/mL作为截断值时，具有良好的诊断能力(灵敏度80.6%，特异度83.3%)[12]，与本研究结论相似。而两项研究所获得的截断值存在较明显差异，可能与人种、试剂来源等方面差异有关。在临床实践中，血清MIF水平的检测会使诊断和随访子宫内膜异位症更容易，可用于有腹腔镜手术禁忌证患者的辅助诊断。

综上所述，血清MIF水平在子宫内膜异位症患者中显著升高，并随着疾病分期的增加而明显升高，对子宫内膜异位症具有较高的诊断意义，有望成为诊断子宫内膜异位症的生物标志物。