玉女煎治疗慢性牙周炎Meta分析*

苏萌，谭福雄，杨晨，雷莉妍

陕西中医药大学，陕西省中药资源产业化协同创新中心，陕西省中药基础与新药研究重点实验室，陕西 咸阳 712083

牙周炎是一种非单因素致病的慢性感染性疾病，其致病因素与疱疹病毒、细菌病原体和免疫反应有关[1]。慢性牙周炎是牙周炎的一种，常由初始的牙周炎逐渐演变为严重的牙周疾病。早发现、早诊断对于慢性牙周炎的诊治十分重要，若不及时治疗，最终会导致牙龈、牙周膜、牙槽骨和牙骨质的损伤[2]。目前，慢性牙周炎的治疗首要目标是清除菌斑、牙石等病因，在此基础上合并局部药物或全身药物进行巩固治疗。中医药作为中华民族的文化瑰宝，在治疗慢性牙周炎方面有较确切的疗效[3]。玉女煎是古代经典名方之一，常用于治疗牙龈炎、急性口腔炎等胃热阴虚证，现代临床医生用其来治疗慢性牙周炎取得一定的疗效，但未曾有系统的疗效评价。本研究采用Meta分析对玉女煎治疗慢性牙周炎的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行评价，以期为玉女煎治疗牙周炎提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献、PubMed、The Cochrane Library、Springer等数据库，中文检索词“玉女煎”“慢性牙周炎”“临床观察”“临床研究”“随机对照试验”；英文检索词“Yunv decoction”“Chronic periodontitis”和“randomized controlled trial”。检索时间为各个数据库建库之日至2020年9月。

1.2 文献纳入标准研究类型为公开发表的玉女煎治疗慢性牙周炎的RCT。研究对象为慢性牙周炎的患者。干预措施：对照组采用抗生素，试验组采用玉女煎或玉女煎联合其他抗生素。受试患者的病程、用药剂量及服药方式等不限。结局指标[4]：①有效率(参考《中医病证诊断疗效标准》[5]制定)；②牙周袋深度 (periodontal pocket depth，PD)；③菌斑指数(plaque index，PLI)；④龈沟出血指数(sulcus bleeding ind，SBI)。

1.3 文献排除标准不能确诊为慢性牙周炎患者；非RCT或者不能确定是否采用RCT的文献；出现重复的文献；试验数据记录不完整；不能获取全文的文献。

1.4 文献选取与风险评估由2名研究者背靠背进行文献筛选与质量评价，阅读篇名、摘要，排除不符合纳入标准的文献，并仔细阅读全文，选取符合纳入标准的玉女煎治疗慢性牙周炎随机对照试验的研究，如意见不统一时，请第三方人员协助判断。然后提取第一作者、发表时间等信息。偏倚风险评估通过Cochrane协作网络中的“偏倚风险评估”进行评估。

1.5 统计学方法Meta分析采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行。本研究涉及两种变量：二分类变量和连续型变量，对两种变量采取的分析方法也有不同。对于二分类变量：组间差异用相对比值比(OR)表示，可信区间为95%；对于连续性变量，组间差异采用均数差(WMD)表示，可信区间为95%，当对同一种结局指标采取不同的测量方法或不同的计量单位时，用标准化均数差(SMD)进行组间合并。采用I2值来判断异质性：当I2>50%时，提示异质性较高，采用随机效应模型，当I2≤50%时，提示同质性较高，采用固定效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果本研究共检索出51篇中文文献和0 篇英文文献，经过人工筛选，最终确定7篇符合纳入标准的中文文献，共包括591例患者，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本情况共7篇文献[6-12]被纳入本次研究，包含591例受试患者，基线情况一致，见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.3 纳入文献质量评价对每一篇纳入的文献从随机方法、分配隐藏、盲法、不完整数据报告和选择性报告6方面进行质量评价，对每一项研究结果作出 “是”(低风险)、 “否”(高风险)和“不清楚”(未知风险)的判断，见表2。

表2 纳入研究的质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 两组牙周炎患者有效率比较本次研究纳入的7篇文献中，有6篇[6-9，11-12]以玉女煎治疗慢性牙周炎的有效率进行比较，共505例患者，其中，治疗组273例，有效258例；对照组232例，有效172例。异质性检验表明，6篇文献具有同质性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效应模型。分析结果：两组患者有效率比较，差异具有统计学意义[WMD=4.36，95%CI(2.51，7.48)，P<0.000 1]，表明治疗组有效率明显高于对照组，见图2。因为本研究纳入文献的干预措施不同，故将纯中药治疗和中西医结合治疗作一亚组分析，结果显示：两亚组均有同质性(P=0.42，I2=0%)，采用固定效应模型，分析结果：纯中药治疗和中西医结合治疗具有统计学意义[WMD=1.17，95%CI(1.09，1.25)，P<0.000 1]，提示中西医结合治疗优于玉女煎治疗，见图3。

图2 两组牙周炎患者有效率比较森林图

图3 纯中药治疗与中西医结合治疗有效率比较森林图

2.4.2 两组牙周炎患者PD比较本次研究纳入的7篇文献中[6-12]，全部报道了PD的变化情况，异质性检验表明，7篇文献具有异质性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用随机效应模型。分析结果：两组患者PD比较，差异具有统计学意义[WMD=-0.74，95%CI(-1.33，-0.14)，P=0.01]，说明治疗组较对照组PD减少明显，且治疗组疗效更优，见图4。

图4 两组牙周炎患者PD比较森林图

2.4.3 两组牙周炎患者PLI比较本次研究纳入的7篇文献中[6-12]，均对PLI的变化情况进行报道，异质性检验表明，7篇文献具有异质性(P<0.000 01，I2=97%)，采用随机效应模型。结果分析：两组患者PLI比较，差异具有统计学意义[WMD=-0.67，95%CI(-0.84，-0.50)P<0.000 01]，说明治疗组相比于对照组的PLI显著下降，即治疗组疗效更明显，见图5。

图5 两组牙周炎患者PLI比较森林图

2.4.4 两组牙周炎患者SBI比较本次研究纳入的7篇文献中，有5篇[6-11]报道了不同药物干预下SBI的变化情况，异质性检验表明，5篇文献具有异质性(P<0.000 01，I2=95%)，使用随机效应模型。分析结果：两组患者SBI比较，差异具有统计学意义[WMD=-0.68，95%CI(-0.93，-0.43)，P<0.000 01]，说明治疗组疗效显著好于对照组，见图6。

图6 两组牙周炎患者SBI比较森林图

2.4.5 两组牙周炎患者不良反应比较本研究纳入的7篇文献中，仅有1篇提及治疗组出现食欲不振1例，对照组服用甲硝唑有恶心、反酸、胃部不适的不良反应8例，白细胞计数值下降超过误差范围9例[9]。

2.4.6 发表偏倚性本研究纳入文献7篇，尚未有任何1个结局指标的纳入文献超过10篇，故存在偏倚，未做漏斗图。

3 讨论

牙周炎作为最主要的牙周疾病之一，其病因与特定的病毒、细菌和机体免疫反应相关。越来越多的研究表明，牙周炎可能与许多疾病的发生密切相关。童钰鑫等[13]通过对慢性牙周炎小鼠进行水迷宫实验进而发现，小鼠的学习记忆能力显著下降，这可能与相应的炎症机制相关。张力木等[14]发现，系统性红斑狼疮、慢性牙周炎均与炎症相关，二者在结缔组织破坏、细胞因子表达紊乱等方面有相同点。流行病学研究显示，牙周炎的严重程度与年龄呈正相关，老年人更易患有严重的牙周炎[15]。我国是一个人口老龄化严重国家，而牙周炎又是一种多发的疾病，在此基础上容易发展成为增加全身炎症负荷的慢性牙周炎[16]。因此，寻找更确切的治疗方法具有重要意义。

目前，对于牙周炎的治疗主要以局部治疗为主[17]，牙周基础治疗和药物治疗是常用治疗方式。药物治疗主要是通过服用抗菌、抗感染类药物，这类药物长期使用容易产生耐药性，且不良反应较多。

中医治疗牙周炎有较长的历史。早在唐朝，《外台秘要》中记载多种治疗慢性牙周炎的方法，书中所记载的牙结石、牙菌斑与现代医学的认识不谋而合[18]。中医认为，慢性牙周炎的病因为牙宣、齿动、牙床肿痛等，辨证多属胃热阴虚证。玉女煎出自《景岳全书》，由石膏、熟地黄、知母、麦冬及牛膝等5味药材组成，具有清胃泻火、滋阴增液的功效。临床常用于治疗牙龈炎、急性口腔炎等胃热阴虚者。

本研究通过Meta分析发现，玉女煎治疗慢性牙周炎疗效确切。治疗组有效率[WMD=4.36，95%CI(2.51，7.48)，P<0.000 1]、牙周袋深度[WMD=-0.74，95%CI(-1.33，-0.14)，P=0.01]、龈沟出血指数[WMD=-0.68，95%CI(-0.93，-0.43)，P<0.000 01]和菌斑指数[WMD=-0.67，95%CI(-0.84，-0.50)P<0.000 01]改善情况优于对照组，差异均具有统计学意义。文章中对有效率进一步进行亚组分析发现，结合疗法的疗效优于玉女煎，差异具有统计学意义(P<0.000 1)。

中医治疗疾病的特色为辨证论治，然而，本研究包含的7篇文献中，均未有根据慢性牙周炎的“证”进行相应治疗，只有2篇文献在慢性牙周炎的中医诊断标准中提及证型。同时，本研究纳入文献也较少提及或未说明随机分配方法和盲法，且对疗程也缺少统一规范。后续相关的RCT应注重长周期的跟踪随访和临床疗效的观察、不良反应的检测并加强试验设计。本研究纳入文献质量偏低、数量有限，无外文文献，且纳入文献干预措施不统一，未有统一完整的结局指标。今后，需要高质量、数量较多的文献，为玉女煎治疗牙周炎提供更可靠的依据。