苓桂术甘汤合参附汤治疗慢性心力衰竭Meta分析*

宫萍，谢芸，姚成增

1.上海市浦东新区光明中医医院，上海 201399； 2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021

慢性心力衰竭是冠状动脉粥样硬化性心脏病、结构性心肌病及心律失常等各类心脏病的最终表现，发病率随人口老龄化的发展呈现上升趋势。目前，西医治疗慢性心力衰竭以口服药物为主，对于急重症慢性心力衰竭患者则可给予诸如左西孟旦等强心药物，或手术方案如主动脉球囊反搏、心脏再同步化治疗及心脏移植等方案。慢性心力衰竭患者后期应进行康复治疗，如太极拳体操、中医穴位按压、内服中药等，以减缓疾病进展[1-3]。慢性心力衰竭归属中医学“水肿病”“喘病”等范畴，主要表现为气短水肿、纳差乏力等[4-5]。《黄帝内经》对水肿一证提出“五脏阳已竭”，认为阳虚为水肿病的主要病机，因阳气虚衰，失于运化而水饮难寻归处，泛溢于肌表，形成水肿。采用“开鬼门、洁净府、去菀陈莝”等治疗策略，主要以发汗、利水、活血化瘀法为主，临床实践中取得了良好的疗效。喘病主病属肺肾，且与其他脏器密切相关，《黄帝内经》中言“(心痹者)烦则心下满，暴上气而喘”，并记载“颈脉动，喘疾咳，曰水”，该疾病亦与水湿相关，肺为水之上源，水饮失常可由肺气失司引发，从而引发肺部症状如气促咳喘，符合现代医学对于慢性心力衰竭肺循环及体循环瘀血的认识。中医治疗慢性心力衰竭常以温阳利水法为主，苓桂术甘汤及参附汤为温阳利水方的代表方剂，对慢性心力衰竭治疗有明确的药效，不仅对于慢性心力衰竭的稳定期作用显著，急性发病及病情的急危重症期均有一定作用，在临床工作及文献记载中得到了广泛的验证[6-7]。苓桂术甘汤合参附汤治疗慢性心力衰竭疗效确切，但缺乏大样本、多中心的临床随机试验，使循证医学证据稍显匮乏，据此本研究拟收集二方合用治疗慢性心力衰竭的随机试验进行系统性评价。

1 资料和方法

1.1 文献纳入标准选取苓桂术甘汤合参附汤治疗慢性心力衰竭患者的临床随机对照试验或半随机对照试验；其中治疗组的干预方法为苓桂术甘汤合参附汤合并或不合并西药常规治疗，对照组为西医常规治疗方案、安慰剂或其他中药方剂。

1.2 文献排除标准①个案报道、临床经验总结报道、综述类文献、动物或细胞实验；②对同一实验重复报道；③数据记载不详，缺乏必要纳入内容；④存在混杂因素。

1.3 检索策略检索从建库至2020年12月1日前在PubMed、中国知网、万方等数据库上收录的苓桂术甘汤合参附汤治疗慢性心力衰竭相关的临床对照研究。

1.4 资料提取由2名经同一培训的研究者分别筛选符合纳排标准文献，如有异议由第三人判断是否纳入。提出的内容：题目、作者、发表年份、实验方案、疗程、有效率、中医证候积分、血清脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和心脏超声参数等。

1.5 质量评价使用Jadad量表进行文献治疗评价，一般认为0～3 分为低质量，4～7分为高质量。

1.6 统计学方法采用Review Manger 5.3软件处理数据，对数据进行卡方分析，根据P值及I2值评估异质性与否，若P>0.1，I2<50%可以认为多个同类型的研究具有同质性，选用固定模型进行分析；若P<0.1，I2≥50%但临床上判断各组件具有一致性，则选择随机效应模型；如若P<0.1且无法判断来源，则不进行Meta分析。发表偏倚情况使用倒漏斗图表示。

2 结果

2.1 文献检索结果检索出相关文献132篇，最终纳入14篇文献，共1 440例患者[8-21]。

2.2 一般情况及质量评价所纳入文献中，治疗疗程为2～24 周。文献一般特征及文献质量Jadad评分见表1、表2。纳入的文献主要为近十余年来的研究项目，基线情况一致，疗程多为2周，对照组多采用西药常规治疗方案。Jadad评分集中在2～4分，含高质量文献4篇。

表1 纳入文献一般特征

表2 纳入文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 两组慢性心力衰竭患者临床疗效比较纳入12个随机对照试验(共1 280例患者)，组间比较，差异无统计学意义(P=0.52，I2=0%)，采用固定效应模型，治疗组有效率为95.66%(617/645)，对照组为81.73%(519/635)，即治疗组改善慢性心力衰竭患者临床效果优于对照组[OR=4.98，95%CI(3.23，7.66)，P<0.01]。见图1。

图1 两组慢性心力衰竭患者临床疗效Meta分析森林图

2.3.2 两组慢性心力衰竭患者左室射血分数比较纳入8个随机对照试验(共889例患者)，各研究组间具有统计学意义(P<0.000 01，I2=86%)，采用随机效应模型，治疗组改善慢性心力衰竭患者左室射血分数结果优于对照组[WMD=7.84，95%CI(5.99，9.70)，P<0.01]。见图2。

图2 两组慢性心力衰竭患者左室射血分数Meta分析森林图

2.3.3 两组慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP及BNP水平比较NT-proBNP和BNP比较中，分别纳入5个随机对照试验(共454例患者)和3个随机对照试验(共346例患者)，组间具有统计学意义(P<0.000 01，I2=98%；P<0.000 01，I2=97%)，采用随机效应模型，治疗组较对照组可降低患者血清NT-proBNP和BNP水平[SMD=-8.76，95%CI(-11.33，-6.19)，P<0.01；SMD=-2.85，95%CI(-4.51，-1.19)，P<0.01]。见图3、图4。

图3 两组慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP Meta分析森林图

图4 两组慢性心力衰竭患者血清BNP Meta分析森林图

2.4 发表偏倚评价漏斗图分析结果显示左右较对称，提示纳入文献存在发表偏倚风险较小，纳入数据参考价值较高。见图5。

图5 两组慢心力衰竭临床疗效漏斗图

3 讨论

慢性心力衰竭对人类健康的危害已经受到重视，现代医学已经形成标准化的治疗方案且临床疗效确切。由于当前我国人口老龄化现象逐年加剧，慢性心力衰竭患病人群数量急剧增加，且患者合并多种其他系统疾病导致部分患者存在药物不耐受及药物间相互影响等情况[22]。除常规治疗外，慢性心力衰竭患者后期应接受康复治疗对疾病的症状控制[23]。目前，康复治疗逐步纳入现代运动治疗、辅助电子监测手段、双心模式检测、多途径健康教育宣传以及采用中医药干预等方案，从多角度为慢性心力衰竭患者的临床及康复治疗提供行之有效的策略，已被写入诊疗指南及专家共识，成为治疗慢性心力衰竭及改善病情预后的重要内容[24-25]。慢性心力衰竭作为心脏疾病终末阶段在心脏康复领域受到广泛重视，提出运用现代技术手段如心脏再同步化治疗及西药标准化治疗外，对慢性心力衰竭的患者进行心理精神开导、优质膳食方案制定、危险因素控制及中医针刺艾灸理疗的辅助治疗，均取得了一定疗效[26-27]。

中医药具有独特的简、便、验、廉的特点，在临床中凸显出其价值所在[28-30]。苓桂术甘汤为温阳利水的代表方，《伤寒论》中记载该方病症为“心下逆满……身为振振摇”“短气有微饮”，其病机为素体阳气亏虚、温运失常兼有水饮泛溢，使得水气上冲于心脉，发于心肺则表现为气促，发于肌肤则表现为浮肿身重，与现代医学认为慢性心力衰竭时出现肺循环及体循环瘀血表现相符。其本源于《伤寒论》中太阳经病，因误吐下伤及脾阳，水饮内生。病本在中焦脾胃，可治心者，心为脾之子，取虚者补其母之意，中焦可“蒸津液……上注于肺脉”有通调水道之用，中焦病变则水饮难以归顺而泛溢于表。苓桂术甘汤中以茯苓为君药，具有安神宁心兼有健脾利水之功，配伍桂枝可温心阳化气，配伍白术可增强健脾利水之功，佐以甘草和中健脾、调和诸药。全方用药精简共奏奇效，健脾以生气血，气血充足则脾阳得运，后天之本充沛，则心阳得养，温运得用，水为阴邪，阳气足则阴邪无以泛溢，水湿可化。参附汤出自《世医得效方》，以人参、附子为简易组方，方中人参急救于危难，有大补元气之功；附子挽生气于将脱，有回阳救逆之用，以峻猛之力大补气阳，使气得复、生机得存。对于慢性心力衰竭之本虚标实之疾，一则补其虚之本，二则荡其表之邪，二者同用可起到益气回阳之功，加于苓桂方中令其效骤然峻猛，可救人于阳脱危难之际。二方合用可增强益气温阳、利水消肿之效，成为治疗慢性心力衰竭的经典方剂。

根据Meta分析结果，苓桂术甘汤合参附汤治疗慢性心力衰竭，可有效改善左室射血分数，显著降低患者血清中NT-proBNP及BNP水平。郑咏之等[31]对国医大师及全国名中医治疗慢性心力衰竭用药规律进行分析，认为茯苓、附子、白术等中药在慢性心力衰竭治疗过程中使用频率高居榜首。研究发现，苓桂术甘汤通过13条信号通路影响单胺类G蛋白偶联受体、一氧化氮的调节作用、核受体、叶酸代谢等途径对慢性心力衰竭起到治疗作用[32]。研究发现，苓桂术甘汤可通过改善大鼠的心脏微结构重塑，对慢性心力衰竭起到治疗作用[33-34]。采用温阳益气利水方治疗慢性心力衰竭证属心阳不足的患者效果显著。目前，由于纳入文献较少导致样本量有所欠缺，使得研究过程中针对不同基础情况有差异，是否合并西药治疗等分层研究较为困难。由于国外文献研究较为缺乏，使本研究欠缺地域的广泛覆盖性，难以证实针对不同地域特色人群该方剂作用效果是否一致。由于纳入文献质量相对较低，Cochrane handbook评价表明研究结果可能存在发表偏倚使结论取信度较低。因而今后对于苓桂术甘汤合并参附汤的临床应用，需要进一步开展更大样本的高质量临床随机对照研究，验证中医药组方对于慢性心力衰竭的治疗效果，为临床应用提供有效的依据。目前，已有的研究过多集中于关注疾病治疗的有效率、脑钠肽、心脏超声指标、中医证候等临床因素，而对慢性心力衰竭的病因学因素如其引发慢性心力衰竭的各类心律失常、冠状动脉血管乃至心脏结构改变等临床研究则相对少，今后临床工作中可对该方的应用范围进行扩展，通过方剂的加减寻找针对慢性心力衰竭伴有其不同病因的组方，并在临床实践中加以验证，对其变方及常见药对组合进行更加深入探索。针对目前常见的心脏手术术后患者，如支架植入术后、导管消融术后、左心耳封堵术后、心脏再同步治疗后等的相关中医药应用更为稀少，可在今后的临床及研究中逐步探索，扩大方剂适用范围及随证加减，使中医药在不同心脏疾病的康复领域中取得更多的应用。