米索前列醇不同给药方式促宫颈成熟的临床效果分析

王 煦

（成都市金牛区妇幼保健院药剂科 四川 成都 610036）

部分产妇由于宫颈条件不成熟，这种情况下就需要采用促宫颈成熟，采取相应的方法实现促宫颈成熟。而促宫颈成熟的目的在于促进宫颈变软变薄并扩张，缩短引产到分娩的时间[1]。由于宫颈的条件直接影响到相应的操作，通过使用药物从而促进宫颈尽快的成熟，软化是一种有效的方法，其中主要的药物以米索前列醇为主[2]，而米索前列醇目前在临床上的应用方式多种，包括比较常规的口服给药，另外就是采用舌下含服或者是阴道给药的方式。宫颈成熟度检查是指妊娠期利用超声测量宫颈或通过会阴检查法检查宫颈状况，以判断是否临产，是产科筛查及预测早产的重要方法。宫颈成熟是指分娩开始前宫颈变软、缩短、消失及扩张状态[3]。目前医学上检查孕妇的宫颈成熟度主要是采用Bishop宫颈成熟度评分法，能预测孕妇的分娩时间以及是否已经开始进入临产阶段。然而在查阅相关临床相关研究文献以及行业指南，发现不同的国家的指南以及文献在推荐米索前列醇用于促宫颈成熟方面的给药方式存在差异，在《2009年美国妇产科医师学会指南》中认为阴道给药与其他途径给药均可，但阴道给药研究最为明确[4]。《2013年法国妇产科医师学院临床实践指南》指出，妊娠期延长和过期妊娠明确表示目前尚不清楚阴道或口服给药是最佳的给药途径，但阴道给药是已被评估和最常选择的给药方式[5]。目前临床上常用的米索前列醇给药方是存在阴道给药、口服给药、舌下含服给药三种，但临床上存在各种不同结论[3]。本文探究不同给药方式对促宫颈成熟的效果，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2020年12月，在成都市金牛区妇幼保健院住院且符合纳入与排除标准的120例宫颈不成熟足月妊娠孕妇，采用随机数字表法分为三组，40例纳入口服组，40例纳入阴道给药组，40例纳入舌下含服组。口服组年龄21～34岁，平均（27.56±4.71）岁；孕周36～40周，平均（39.75±1.22）周。阴道给药组年龄19～35岁，平均（26.99±4.68）岁；孕周37～41周，平均（39.58±1.25）周。舌下含服组年龄22～32岁，平均（26.79±4.28）岁；孕周36～40周，平均（38.99±1.26）周。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①确诊为延期妊娠者；②单胎；③足月妊娠；④初产妇；⑤宫颈成熟度评分（bishop评分）＜6分；⑥依从性良好，配合治疗。排除标准：①合并胎位异常或双胎者；②妊娠期合并恶性肿瘤、严重高血压、糖尿病者；③合并头盆不称、胎膜早破者；④明确对前列腺素过敏者；⑤合并青光眼、哮喘者；⑥合并肝肾功能严重不全者；⑦合并心脏疾病者；⑧合并代谢性疾病、神经系统疾病者；⑨既往有剖宫产术以及其他任何子宫手术史者；⑩前置胎盘、环状胎盘或血管前置者；头盆不称；胎位异常、横位；羊水过多或过少；经产妇分娩次数超过3次者；生殖道感染性疾病为阳性、获得性免疫缺陷病毒或梅毒感染者；产妇患有严重的心血管疾病、贫血、哮喘、癫痫者。

1.3 方法

本次用药：米索前列醇（生产企业华润紫竹药业有限公司，规格0.2 mg×3片；批准文号：国药准字H20000668）。

口服组：采用温水送服的方式，25 μg/次，每间隔4 h口服1次，每日口服次数不能超过5次。

舌下含服组：采用舌下含服的方式，25 μg/次，间隔6～8 h给药，1～2次/d。

阴道给药组：进行外阴消毒后，将25 μg置入阴道后穹窿，间隔6～8 h给药，1～2次/d。

1.4 观察指标

（1）三组治疗前后采用宫颈成熟度评分（bishop评分）[6]，满分13分。得分越高，试产的成功率越高；得分越低，则表示能自然分娩的成功率越低。

（2）三组宫颈宽度、米索前列醇用量比较。

（3）三组不良反应发生率比较，包括子宫痉挛收缩、阴道出血、恶心、腹泻、呕吐、发热、寒颤。

1.5 统计学方法

采用S P S S 22.0统计软件进行数据处理。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用F检验；计数资料用频数（n）和百分比（%）表示，组间比较采用秩和检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 三组治疗前后bishop评分比较

三组在治疗前bishop评分无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，组间有统计学差异（P＜0.05），口服组、阴道给药组bishop评分均高于舌下含服组，见表1。

表1 三组治疗前后bishop评分比较（±s，分）

表1 三组治疗前后bishop评分比较（±s，分）

注：口服组与阴道给药组比较，P＞0.05；口服组、阴道给药组与舌下含服组比较，P＜0.05。

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2.2 三组宫颈宽度、米索前列醇用量比较

治疗后，三组宫颈宽度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；三组用药量差异显著（P＜0.05）,口服组、舌下含服组的米索前列醇用量均高于阴道给药组，见表2。

表2 三组宫颈宽度、米索前列醇用量比较（±s）

表2 三组宫颈宽度、米索前列醇用量比较（±s）

组别 例数 宫颈宽度/mm 米索前列醇用量/μg口服组 40 5.63±0.47 160.25±12.66舌下含服组 40 5.58±0.49 168.35±15.36阴道给药组 40 5.71±0.55 110.24±10.46 F 0.634 9.369 P＞0.05 ＜0.05

2.3 三组不良反应发生率比较

治疗后，三组不良反应发生率比较，阴道给药组低于口服组和舌下含服组，差异有统计学意义（P＜0.01）；而口服组与舌下含服组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 三组不良反应发生率比较[n（%）]

3.讨论

宫颈成熟度直接关系到足月妊娠孕妇是否能够顺利的阴道分娩。特别是对于处于妊娠晚期的产妇，通过使用一定的手段包括药物促使产程发动，达到分娩的目的，这种方式也是产科处理高危妊娠常用的一种手段。但是，必须严格掌握引产的指征规范操作。对于需要引产的产妇，其最终目的是实现阴道分娩。

为保证足月妊娠但宫颈不成熟的孕妇可实现顺利分娩，会采取一定的措施促进宫颈成熟[7]。促宫颈成熟的目的在于促使宫颈变软、变薄、扩张，这对于降低引产失败率，缩短引产到分娩的时间有重要意义。对于临床指征明确，但宫颈条件不成熟的产妇可以考虑采取促宫颈成熟的方法。孕期宫颈成熟度检查在孕晚期进行，孕36周前，孕妇的宫颈测值相对比较恒定，而却接近预产期，宫颈越接近成熟。一般在孕37周时会检查1次，以预测临产时间[8]。孕晚期产检时医生会要求进行此项检查以判断是否已经临产，或确定引产的具体时间，已经临产的孕妇，医生也会进行宫颈成熟检查。

宫颈成熟度检查是孕期内检中的重要一项，不管是剖宫产还是顺产，都需要接受内检，其目的在于观察是否适合自然产以及及时刺激宫颈成熟，避免过期妊娠。宫颈的过早成熟可能会引起早产，而足月妊娠宫颈不成熟则可能引起产程延长或者妊娠过期[9]。产前检查宫颈成熟度能判断临产的时间，提前做出预测，使接近临产期的孕妇能在最合适的时间入院待产，能避免因为突然发作而出现意外。临产日期越近，宫颈完全成熟后，能自然分娩。

在中华医学会产科学组《妊娠晚期促子宫颈成熟与引产指南2014》中明确临床上常用的宫促宫颈成熟药物主要是前列腺素制剂[10]。而目前临床上常用的药物为欣普贝生和米索前列醇。

米索前列醇对软化宫颈兴奋子宫平滑肌有一定作用[11]。对于妊娠已达41周，到未临产者或者是过期妊娠者，可考虑采用米索前列醇促宫颈成熟，又或者是母体合并有严重的糖尿病以及一般内科疾病的产妇都可考虑使用米索前列醇进行促宫颈成熟。

米索前列醇作为一种甲基脂类的前列腺素E1，对于行引产术前宫颈条件不好的女性而言能够有效的促宫颈成熟，比起其他促宫颈成熟药物，米索前列醇便宜，在室温环境下稳定且使用方便，加上对患者的消化系统副作用少，因此在临床上的应用比较广泛。临床有研究显示在促宫颈成熟效果方面，米索前列醇要比PGE2获得更有效的效果，且能够在一定程度上降低产妇剖宫产率[12]。目前临床上针对米索前列泉的多种给药途径，有研究指出口服给药与比阴道内给药，能够有效改善临床结局，能够增加女性的使用方便性和舒适度。

有研究指出，针对米索前列醇采用舌下含服的方式[8]。这种给药方式不仅能够避免首过效应，且发挥出较快的起效速度，这是因为舌下黏膜血管丰富，舌下腺可分泌的唾液多，药物在舌下更加容易溶解，其吸收速度快，作为一种常见的给药方式，有研究认为，舌下给药的达峰时间更快，峰度更高，但是维持时间比较短[13]。从安全性方面而言，由于舌下给药达峰迅速更容易发生不良反应，而采用阴道给药的方式，这种给药方式生物利用度高，药效持续时间长，由于女性阴道分血管分布丰富，不仅避免了肝脏的首过效应，另外还能够避免多次给药产生的峰谷现象。

阴道给药具有生物利用度高，药效持续时间长的特点，这是因为女性阴道血管分布丰富血流，经会阴静脉从流向会阴静脉最终进入到腔静脉，能够有效避免肝脏的首过效应，而阴道给药还能够避免多次给药产生的峰谷现象[14]。由于米索前列醇属于人工合成的前列腺素E1类似物，因此对子宫和胃肠道平滑肌就会产生明显的收缩作用，也就存在发生恶心、呕吐、腹痛等消化道不良反应的可能。

舌下给药也能够避免首过效应，这是因为舌下黏膜血管丰富，舌下腺可分泌的唾液多，药物在舌下更加容易溶解，吸吸收迅速，无首过效应，起效快。口服给药会产生首过效应，这会导致其生物利用度下降增加，患者出现寒战、发热与消化道不良反应发生的可能。正是基于这一点，因此米索前列醇口服给药，用于促宫颈成熟，在临床上有一定的争议。

本文结果显示，经过治疗后，口服组、阴道给药组bishop评分均高于舌下含服组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。三组宫颈宽度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；口服组、舌下含服组的米索前列醇用量均高于阴道给药组（P＜0.05）。三组不良反应发生率比较，口服组和舌下含服组不良反应发生率均高于阴道给药组，差异有统计学意义（P＜0.01）；口服组与舌下含服组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。可以发现，不同的给药方法其不良反应有明显的不同，这与给药的途径有紧密关联。目前临床上公认的评估宫颈成熟度，最常用的方法就是bishop评分法。bishop评分法评分≥7分，提示宫颈成熟评分越高。引产的成功率就越高，当评分≤6分，提示宫颈不成熟，需要促宫颈成熟。促宫颈成熟是一个将宫颈从质硬且宫颈管未消未退转变为自然变薄，具有可扩张性，最终实现宫颈管部分消退和宫颈扩张的过程。

米索前列醇，如果是采用阴道后穹窿用药的方式，这种方式能够让药物作用靶器官更直接，阴道局部用药后，不仅能够诱发子宫平滑肌收缩，还能够有效降低子宫结缔组织中胶原纤维，从而提高宫颈b i s h o p评分。

对比3种不同给药方式的药代动力学、给药剂量、安全性等多个方面，阴道给药与舌下给药可要有着不同的临床应用优势，阴道给药具有生物利用度高，药效延长的作用，但与舌下给药相比，可能起效时间会延长，舌下给药由于达峰迅速，浓度更高，但是也会增加更多不良反应发生的可能。口服给药由于存在首过效应，导致药效维持较短且起效，时间不如舌下含服，安全性也不优于另外两种口服药方式[15]。

综上所述，利用米索前列醇用于足月妊娠但宫颈不成熟的孕妇可起到良好的宫颈成熟作用，3种不同的给药方法，而各有各的优势及劣势，其中阴道给药药物用量少，药效发挥快速，宫颈成熟效果良好；而口服给药和舌下含服存在较高的不良反应发生率，但是起效速度快，在更短时间内可起到促宫颈成熟作用，面对不同给药方法临床上需结合个体情况采取最佳的给药方法。需要注意的是，为保证米索前列醇能够获得满意的促宫颈成熟效果，在使用前必须严格掌握适应证及禁忌证，严禁无指征的引产，另外还需要仔细核对预产期，防止人为的早产和不必要的引产。在引产前还需要加强胎心监护和B超检查，了解胎儿宫内状况，仔细检查产妇的骨盆大小、形态，胎儿大小、胎位等。