中药治疗急性肺损伤的作用机制研究进展

胡晓悦 刘雨昕 崔 婧 丁 露 李 微

（湖北文理学院基础医学院 湖北·襄阳 441053）

0 前言

急性肺损伤（Acute lung injury,ALI）是各种致病因素在诱发疾病过程中，导致肺毛细血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞损伤造成的肺水肿，进而导致的急性低氧性呼吸功能不全甚至呼吸衰竭，严重时可以出现急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。在全球范围内，ALI病死率超过50%[1]。目前ALI的主要治疗手段仅以支持治疗为主，疗效多不明显，故探索出新的治疗手段迫在眉睫。近几年，中医药在防治ALI领域的作用优势逐渐突显，并且很多相关的基础实验研究也呈增多趋势，其具体作用机制也不断被揭示。本文结合对ALI病因的认识深入探究中药对其治疗的作用机制，综述近年来中药防治ALI作用机制研究进展及其临床应用现状，为探索中药在防治ALI领域的进一步研究提供理论依据和线索。

1 中药防治AL I作用机制

1.1 抗炎

抗炎是防治ALI的主要途径之一。维持促炎因子和抗炎因子的比例均衡是预防引起ALI的主要方法。ALI发生时可使机体内促炎因子生成增加，主要包括：白介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-12和肿瘤坏死因子(TNF)-等。IL-8可通过多核型白细胞(Polymorphonuclear,PMN)聚集诱导肺损伤，TNF-可损伤血管内皮细胞并增加其通透性。促炎因子高表达会造成肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞损伤，继而导致肺水肿和肺换气功能障碍，最终诱发ALI的发生[2]。故调控失衡的炎症反应和抑制促炎因子表达增加是中药预防和治疗ALI的关键机制之一。中药通过下调IL-6、TNF-等促性因子的表达，减弱炎症对肺内组织的损伤[3]。研究表明，常见中药复方、单味中药及中药中有效成分均可以通过降低TNF-的浓度减轻ALI症状。除此之外，中药还可抑制IL-l、IL-6、IL-8、巨噬细胞抑制因子(MIF)、趋化因子 Fractalkine(FKN)等促炎因子表达，减轻肺损伤[4]。体内抗炎因子主要包括：IL-10、IL-4、C-反应蛋白(CRP)以及TNF-受体等。有研究证实，清胰汤、麻杏甘石汤等，中药有效成分，如甘草酸单铵、雷公藤氯内酯醇均可通过抑制促炎因子表达和促进抗炎因子的表达，使机体炎症反应恢复到平衡状态[5]。朱长乐等研究也证实了中药复方清金化痰汤可通过抑制炎症因子分泌和炎性细胞的浸润，减弱LPS诱导的炎症反应，降低ALI模型大鼠的肺泡毛细血管通透性，进而缓解大鼠的ALI症状[6]。

1.2 抗氧化应激

维持机体氧化与抗氧化之间的平衡是防治ALI症状的很好途径[7]。正常情况下，体内存在的氧自由基（OFR）酶系统可清除机体在代谢反应、酶促反应中不断产生的OFR维持平衡。ALI发生时，肺内的中性粒细胞集聚在一起，会产生并释放大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，氧化细胞膜脂质。释放的ROS一方面可直接损伤细胞膜中的不饱和脂肪酸，降低膜的流动性，增加膜的通透性；另一方面将更多的氧自由基释放到肺组织中损伤肺泡上皮细胞和血管内皮细胞，使肺水肿加重[8]。另有研究表明，大量的ROS可诱发ALI，导致细胞损伤，激活促细胞凋亡的信号通路，继而导致肺泡的上皮细胞和内皮细胞凋亡[9]。通过抑制抗氧化酶的消耗，可加强机体清除氧自由基的能力，发挥抗氧化作用，减少过氧化对机体的损伤[10]。另据报道，气管滴注LPS3 h后小鼠ALI模型，通过腹腔注射高良姜可使抗氧化酶HO-1的含量明显增加，从而减轻小鼠体内的氧化应激；同样是气管滴注 LPS诱导小鼠ALI模型，通过尾静脉注射鸢尾黄素，结果证实鸢尾黄素可通过增加SOD含量减轻氧化应激，进而改善气管滴注LPS引起的ALI[11]。

1.3 保护内皮功能

由肺泡-毛细血管屏障被破坏而导致的肺水肿是ALI发生的又一主要原因。肺泡上皮细胞损伤会增加肺泡-毛细血管屏障通透性，进而使肺清除率降低；血管内皮细胞破损会增加进人间隙的液体和大分子，引发肺水肿，增加ALI发生的概率。内皮祖细胞具有分化为内皮细胞的潜能，研究表明内皮祖细胞可通过分化内皮细胞、抑制炎症发应、减少细胞凋亡等方面发挥治疗ALI的作用[12]。故通过保护内皮功能途径，抑制肺泡的细胞凋亡，保证肺泡-毛细血管屏障功能的完整性，是临床上防治ALI的发生和进展有效途径之一。基础研究证实，中药火把花根具有良好的保护肺泡-毛细血管屏障的作用，可通过促进ALI大鼠支气管上皮细胞间紧密连接蛋白的表达，缓解气道上皮屏障受损，维持屏障功能，进而减轻肺损伤[13]。

1.4 调节基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）是肺损伤发病过程中重要的影响因子[14]。研究证明，MMPs及其抑制剂（Tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs）表达失衡，可明显增加MMP-2的降解作用，促进IV型胶原和层黏连蛋白的降解，进而导致肺出血，诱发ALI，因此通过MMPs及其抑制剂途径入手研究防治ALI的药物具有重要价值。另有研究也表明，MMPs抑制剂在肺损伤的动物实验模型中起到保护作用。中药芦丁主要通过抑制Akt磷酸化，下调MIP-2表达和MMP9活化，减轻脂多糖诱导的小鼠ALI的症状[15]。中药复方痰热清注射液也可通过降低MMP-9蛋白水平而使肺泡上皮细胞降解和破坏减弱，减弱肺水肿症状[16]。

1.5 其他

通过调节免疫系统。在众多诱发ALI的因素中，无论诱发因素是细菌性的，还是非细菌性的，最后几乎都会导致全身性免疫紊乱，引发病理损伤[17]。几乎全部的ALI都表现为PMN依赖性。PMN的聚集和激活是炎症过度反应的主要诱因，进而引起肺部受损，基础研究证实，减少肺内 PMN的聚集，可以减轻肺损伤。很多研究发现，中药能够抑制PMN的作用：如黄芪注射液可以抑制PMN的粘附功能；大黄提取物可减少PMN在肺组织的浸润；也有部分中药可降低肺泡中 PMN含量及缩短其凋亡的时间[18-19]。

调节血液系统。当ALI发生时，组织中蛋白C活性下降、血浆酶原激活酶抑制因子（PAI-I）含量增高。故可通过调节血液系统治疗肺内纤维蛋白的沉积，进而治疗ALI。有研究者证明中成药血必净注射液可调节血液系统的平衡，防止血栓形成，改善微循环[20]。

细胞信号转导通路。ALI时的各种能够损伤肺的因素均需要通过信号转导通路才能进入细胞内引起炎症反应。在信号转导过程中，受体、受体调节蛋白和胞内受体下游信号蛋白路均会发生改变，如NF-KB、MAPK、Akt通路等[2]。因此通过调节某些信号通路也是一种中药防治ALI的作用机制。

2 中药防治AL I临床应用

2.1 复方中药

卢洪军等选取70例患者进行临床试验，证实清胰陷胸汤可以有效缓解重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者肺损伤和全身炎症反应，恢复机体免疫平衡状态[11]。王芳等对82例急性肺损伤患者进行分组给药研究，结果证明，宣白承气汤合大陷胸丸加减可以减少脓毒症致ALI患者血管外肺水，改善肺损伤，具有显著的临床效果[21]。李国新等在临床上观察了96例脓毒症合并急性肺损伤患者，结果表明，痰热清注射液可以用于辅助治疗脓毒症合并ALI可显著提高临床治疗效果，改善呼吸功能，其作用机制可能与减轻机体的炎症反应有关[22]。祝涛选取了89例多发伤继发ALI患者，对他们的临床病历进行分析，发现清源生化汤可改善多发伤继发ALI患者呼吸力学和肺功能，推断其作用机制可能与降低炎症反应和减轻氧化应激有关[23]。

2.2 单味中药及有效成分

詹蓉研究证实葛根汤可以通过降低TLR4表达量，减轻脂多糖诱导的急性肺损伤[24]。蒋欢欢等观察了收治的128例ALI患者为临床用药症状，证实鼻饲大黄可辅助治疗，其可有效抑制ALI患者炎症反应，促进呼吸功能及血气指标恢复，防止病情恶化[14]。刘武斌等观察了川芎嗪注射液对ALI的临床疗效，证实中成药川芎嗪注射液可显著改善ALI患者临床症状,提高治疗率，促进患者尽快康复[25]。林瑞云等观察了112例ALI/ARDS患者，发现山莨菪碱可辅助改善ALI/ARDS患者症状及预后，其作用机制可能是通过逆转ALI/ARDS的过度炎症反应和纤溶系统的异常，来改善机体的微循环[26]。

3 小结

近年来，随着科学技术手段的不断进步以及多学科的交叉研究，中药在ALI治疗领域的应用越来越广泛，并且探究其作用机制的基础研究也逐渐深入，本文归纳总结中药可通过抗炎、抗氧化应激、保护内皮细胞、调节MMPs、调节免疫系统等多途径治疗或预防急性肺损伤，复方中药和单味中药在临床都得到了很好的应用，但中药的有效物质基础研究还不充分，有待继续深入以发挥更好的临床价值。