表型组学与中医药创新发展

仝小林 赵林华 张博荀

中医药学作为中华民族与疾病斗争的宝贵结晶，经过数千年的传承发展，已形成独特的理论体系和思维模式——较之现代医学，更强调整体观、个体化和治未病。时至今日，中医药学仍在我国临床诊疗中扮演着重要角色，但其背后的生物学机制尚待深入阐释；面对临床难题，中西医亦亟待通过取长补短，来弥补现有诊疗模式的缺陷。人类表型组学是生命科学领域中的新兴研究方向，自1996年其概念被首次提出后，发展突飞猛进，为精准医学的进步提供了坚实支撑。人类表型不仅包含基因表达修饰、蛋白翻译合成、物质能量代谢等微观数据，更涵盖发色肤色、生理状态、行为活动等多种外在宏观的生物学性状，是基因与环境相互作用所产生的多维度数据集合[1]，对表型进行深入研究，有望从整合视角揭开中医药的神秘“黑箱”，为其创新发展带来新方法、提供新思路。同时，中医的理论方法也可为表型组学在临床诊疗中的实际应用提供借鉴和切入点。

中医传统理念与表型组学研究思路的相通性

整体观、个体化和治未病的传统医学理念深深影响着中医对疾病的认知及临床诊疗。表型组学通过对多维数据的整合，既可从宏观角度分析人体的整体状态，又能发现个体间的细微差异，助力疾病的精准防治。在很大程度上，表型组学的研究思路与中医传统理念是相互契合的，这也为基于表型组学的中医研究工作的开展奠定了基础。

整体观

西方科学强调对个体的深入研究，而东方哲学则更看重整体的辩证统一。中医学将人体看成是以五脏为中心，脏腑、经络、气血、津液相互协调、彼此联络的整体，常可通过上病下治、外病内治、综合调理等，取得理想的治疗作用。此外，形神合一、人与自然相统一的整体观念，也已深深根植于中医养生保健理论之中，正如《黄帝内经》所载：“虚邪贼风，避之有时。恬淡虚无，真气从之，精神内守，病安从来。”表型组学作为后基因组时代极具发展前途的研究领域，产生伊始即具备了整体性和系统性元素，并强调基因与环境的相互作用。它不仅在微观层面进行精确测量，更将宏观表型纳入分析，并以基因、转录、蛋白合成、代谢等为链条，描绘出生命变化的动态图谱，这与中医学强调整体、恒动的医学理念具有极强的相通性。

个体化

“辨证论治”是中医学的重要临床思维，“精准医学”是表型组学研究的关键目标，两者均蕴含着“个体化”医学思想。中医的“证”是对機体在疾病发展过程中某一阶段病理反映的高度概括，较之于“病”，“证”更强调从就诊患者当下的实际情况出发，故虽为同一疾病，中医处方亦常因病变阶段、患者状态甚至地域不同而有较大差异。现代医学也逐渐认识到“个体化”对于治疗的重要意义，并基于基因开展了诸多研究，但基因与表型间的关系错综复杂，存在着一因多效（一个基因控制多个表型）、多因一效（多个基因影响一个表型）、不完全表达、超表达等多种可能，加之复杂的相互作用，致使很多现象难以从基因层面进行解释。相比之下，表型组学对生物体的宏观征象给予了更多关注，并透过现象挖掘本质，在宏观与微观间构建广泛联系，力求抽提群体之共性、揭示个体之个性。基于理念上的相通性，中医学与表型组学或可以宏观征象为桥梁，开展更深层次的交流与探索。

治未病

中医认为，真正高明的医生应“不治已病治未病”，即通过预防，抑制疾病发生、阻断或延缓病情进展。当今，越来越多的人处于“亚健康”状态，但其体检指标常无明显异常，如何使用客观指标评价这一“中间”状态？表型组学研究为我们提供了重要思路。近年来，随着非编码RNA、肠道微生态组学技术的发展与进步，科研人员发现了诸多具有预测价值的疾病标志物，如多项研究发现，患者从肝纤维化或肝硬化，向肝细胞癌变发展时，会表现出血清N糖组学生物信号的变化[2]；在糖尿病前期阶段，肠道菌群中丁酸盐产生菌的丰度也已呈下降趋势[3]。这些发现均为中医的“未病”概念提供了数据支撑。中医认为，体质偏颇与疾病易感之间存在着紧密的相关性，运用组学研究方法，也发现了一系列体质背后隐含的基因及代谢密码，为中医调体质、治“未病”的养生提供了科学依据。

用表型组学揭开中医药神秘“黑箱”

千百年来，中医药以其独特的医学理念及诊疗方法在临床中创造了无数医学奇迹，但其背后的生物学机制尚待深入阐释。表型组学是多维数据的整合，可更好地揭开中医药神秘“黑箱”，进一步阐明中医药多途径药理作用及致毒机制。

药理机制

中药复方多成分的特点决定了它与人体相互作用的复杂性，聚焦单一途径及靶点的传统分子生物学的研究模式，常常难以充分阐明其中奥秘，这也成为阻碍中医药科研进步及新药研发的“卡脖子”难题。近年来，运用组学研究方法的中医药科研成果层出不穷，从一个全新的视角展示了中医药综合调态的疗效优势。比如基于代谢组学和蛋白质组学的数据发现，补血名方“当归补血汤”可通过调节胸腺中10种代谢物、41种蛋白表达以及脾脏中9种代谢物、24种蛋白表达来恢复造血功能[4]。“祛火”名方“黄连解毒汤”可通过调节与组氨酸、β-丙氨酸及鞘脂代谢相关的代谢通路，实现清热解毒的治疗作用，研究不仅阐明了中药的疗效机制，更为寻找中医特色概念——“上火”的生物标志物提供了思路[5]。总之，中医药虽屡创医学奇迹，但在机制层面常处于“黑箱”状态，人们对其疗效“知其然，不知其所以然”，表型组学的整合数据可更好地揭示其中的奥秘。

毒理机制

俗话说，“是药三分毒”，中医历来就十分关注有毒药物的安全使用问题，并总结出“十八反”“十九畏”等配伍禁忌。近年来，基于组学的药物毒理研究，不仅拓展了人们对药物致毒相关表型的认知，更使防毒控毒趋于精准。如运用药物基因组学的研究发现，人类白细胞抗原HLA-B*35：01是何首乌致肝损伤人群的重要基因标志物[6]；代谢组学数据更进一步提示，何首乌肝损伤易感组与耐受组人群间存在着甘油磷脂、鞘脂、脂肪酸、组氨酸和芳香族氨基酸代谢上的差异性[7]。同时，组学研究手段也为中药的“配伍解毒”理论提供科学了依据，如尿液代谢组学数据提示，具有“调和诸药”作用的甘草配伍，可通过调节戊糖、葡萄糖醛酸转换，淀粉和蔗糖代谢，丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸代谢等通路，有效降低附子的毒性[8]。可见，表型组的相关方法对于药物毒性研究也具有重要意义。

表型组学是中西医汇通融合之桥梁

当前，现代医学飞速进步，但也在多种疾病的临床诊疗中遭遇瓶颈，中西医汇通融合已成为医学发展的必然趋势。人类的表型特征是客观存在的，中、西医均可从各自的视角出发总结规律、探索未知，并可以此为桥梁，取长补短，更全面地理解人体的病理变化、提高临床诊疗效果[9]。

表型组学助力中医学朝精准化方向迈进

中医之优势，在于综合“调态”，但在疾病治疗的靶向性、精准性上却常逊于现代医学。表型组学可大规模提取人类生命信息，并通过复杂的分析方法，在个体、器官、组织、细胞、分子等不同维度，阐明生物学性状及其中的变化规律，不仅可更加全面地描绘中医药的多途径治疗效应，揭示人体“态”的本质及“调态”的科学内涵，亦可在海量的数据中精准遴选药物靶点，深化药物作用机制、助力中西医融合及新药研发。中医在组方配伍及药物剂量选择上具有成熟的理论体系及丰富的临床经验，总结出诸多“相须、相使”的增效解毒药物组合及“相恶、相杀”的减效增毒配伍禁忌；以何药为“君”（方剂中发挥主要作用的药物），以何药为“臣”（方剂中发挥稍次要作用的药物）？分别使用多大剂量才能取得最佳效果？表型组学为我们提供了多层次的评价标尺，在为揭示配伍科学性及组方用量精准化提供研究思路的同时，也为未来智能化诊疗提供了潜在数据支撑。

中医特色视角对医学创新具有重要借鉴意义

从四诊资料的收集整理，到临证处方的思辨过程，中医学都与现代医学存在着显著差异，这些特色视角的巨大临床价值正逐步通过表型组学研究得到证实。在中医看来，“辨舌质，可诀五藏之虚实；视舌苔，可察六淫之浅深”，“舌象”是评估人体状态、提供辨证依据的重要参考。一般而言，舌苔厚腻预示着体内痰湿较重，而中医认为，痰湿是代谢性疾病及心脑血管疾病发生发展的重要危险因素，代谢组学及蛋白组学的数据提示，厚腻苔的产生与糖代谢、性激素代谢、半胱氨酸代谢、载脂蛋白存在较大关联，其是否可作为代谢病产生或加重的潜在预测因子，融入到现代诊疗体系之中，值得进一步观察、研究。“证”是中医学对当前病理阶段的高度概括，研究发现，同一病、不同证的表型组间存在显著差异，“病证结合”或可作为个体化“异病同治”研究的突破口[10]。可以说，表型组研究极大地拓展了具有中医特色征象及证候的科学内涵，使其更好地对接了现代医学体系，对于医学的创新发展具有重要借鉴意义。

中医表型组学研究的挑战

现阶段，中医药相关的表型组学研究正如火如荼地开展，但需承认的是，我们在取得系列成果的同时，也面临着诸多挑战。首先，由于缺乏标准化的中医证候评价标准，关于“证”本质的现代化研究尚停留于探索阶段，难以得到学界公认，构建科学、规范的中医证候评价体系刻不容缓；其次，很多研究虽运用了组学的技术手段，但普遍缺乏针对临床宏观表型和实验室微观表型间关系的探讨，致使研究成果难以回归临床，故亟待从中医视角出发，建立表型组学科研范式，实现问题从临床中来、成果到临床中用；再者，当前的中医表型研究仍以某一时间节点的数据为主，普遍缺乏对表型纵向变化的研究与记录，如隐含在证型演变背后的表型特征等，尚需基于人群队列开展长周期随访研究，以构建更多具有中医特色的表型研究数据库。

运用“态靶医学”统筹中医表型组学研究

受现代医学影响，当前中医的诊疗模式已出现明显不同，如从全科向专科发展，由单纯的“辨证论治”走向“病证结合”等。笔者从当前时代背景出发，创新性地提出“态靶医学”理论体系，其内涵有二：一是“分类—分期—分证”的“病证结合”模式；二是“宏观调态与微观打靶相结合”的“态靶结合”模式。该体系不仅可指导中医师临证处方，对于中医表型组学研究的开展也更具借鉴意义。“态”具有“状态、动态、态势”三层含义，较之于“证”，更关注疾病发展过程中的规律演变。

笔者团队长期致力于糖尿病的中医药治疗，并根据临床宏观表型特征提出糖尿病“郁、热、虚、损”四大病变阶段，但其背后又隐含着多少微观表型信息？团队正基于“郁、热”阶段的糖尿病人群，通过多组学的分析方法开展系列研究。“靶”，即中药的关键作用点，就临床而言，以疾病、症状、指标为靶，可增强治療的针对性；就机制研究来说，筛选出药物所靶向的关键分子，对于中西医融合及新药研发亦至关重要。团队前期针对经典名方“葛根芩连汤”治疗2型糖尿病开展了系列研究：首先，通过临床随机对照试验，确证了该方在降低血糖、调节代谢、改善“湿热”中的作用，并发现这种药理效应可能与其显著提高肠道中Faecalibacterium等丁酸盐产生菌富集水平有关。接着，为进一步深化机制探索，团队在微生物组研究基础上，增加了菌群代谢组、肠道黏膜转录组、细胞因子组研究，进一步证实该方在降低TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等炎症细胞因子水平、缓解机体系统性炎症的同时，也可抑制胰岛细胞中炎症通路基因的表达，缓解胰岛局部炎症。综上，从宏观“态”和微观“靶”两个层面解析了葛根芩连汤在糖尿病治疗中的独特优势，使其疗效机制更加明晰。

总之，“态靶医学”统筹下的中医表型组研究强调从临床实际出发，通过挖掘宏观“态”“靶”背后的微观表型，建立某病中医认知体系的客观依据，挖掘某方调态打靶的科学内涵，并与现代医学取长补短、互为补充，最终提升中医在现代疾病中的诊疗水平。

结 语

以“精准医学”为目标、具有多维数据特征的表型组学研究思路与中医学的“整体观、个体化、治未病”理念存在诸多相通之处，表型组学研究也是阐明中医认知视角、中药复杂作用体系的重要技术手段。整合表型研究数据，对于中西医融合创新、提升中医诊疗的精准性也具有重要意义，面对当前挑战，笔者提出以“态靶医学”统筹中医表型组学研究。相信随着测序技术的发展、数据处理能力的进步，以及中医标准化水平的提升，表型组学定能在揭示中医科学内涵、助力医学创新发展中发挥更大的作用。

[本文相关工作得到“代谢性疾病中医药多学科交叉创新团队（国中医药人教发【2020】6号）”项目的支持。]

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关键词：表型组学 中医药 中西医结合 态靶医学 ■