抽动障碍的免疫相关机制研究进展

尤海珍，孙克兴*，周一舫

1. 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心中医科（中国上海 200127）；2. 上海中医药大学（中国上海 201203）

抽动障碍（tic disorder）是以无目的、突发、重复、快速的运动性抽动和（或）发声性抽动为主要特征的一组综合征［1］，其表现形式多样，从轻度到重度，可能涉及不同的肌肉群［2］。抽动障碍可分为短暂性抽动障碍（transient tic disorder）、慢性运动或发声抽动障碍（chronic motor or vocal tic disorder）和抽动秽语综合征（Gilles de la Tourette syndrome），中国人群中3种类型抽动障碍的患病率分别为1.7%、1.2%、0.3%［3］。抽动障碍及其共病会导致生活质量下降或造成功能障碍，例如情绪不稳定、睡眠质量差等［4］。行为干预是轻、中度抽动障碍患者的一线干预方法［5］。药物治疗有一定的效果，但难治性抽动障碍的药物治疗效果不够理想，用药疗程较长，且存在明显的不良反应及依赖性，需探索新的治疗方法。

开发新的药物和疗法很大程度上依赖于对发病机制的认识。近年来研究提示抽动障碍与基因、环境、免疫和激素水平等因素相关［6-9］，其中免疫因素受到了越来越多的关注。本文就抽动障碍的免疫机制和免疫治疗进展做一综述。

1 免疫机制

1.1 感染

免疫因素在抽动障碍发病机制中的作用最初是通过观察性、横断面和纵向临床研究进行探讨的。细菌和病毒的感染可能参与了抽动障碍的发病过程［6-7］。诸多研究［10-11］肯定了链球菌感染和免疫因素在抽动障碍发病中的作用。丹麦一项大规模人群队列研究［12］表明：链球菌咽喉感染的个体患抽动障碍的风险增加；非链球菌咽喉感染组抽动障碍发生率仅略低于链球菌感染组，提示其他细菌性感染可能也参与了抽动障碍的发生。近期欧洲的一项多中心前瞻性研究观察链球菌感染与抽动障碍患者症状严重程度的相关性时，发现呼吸道链球菌感染并不会导致抽动症状的加重［13］。此外，Northrup等［14］报道了1例45岁抽动障碍患者因金黄色葡萄球菌感染引起颈部疼痛和僵硬，在使用达托霉素控制感染6周后，颈部疼痛和活动性得到改善，表明了细菌感染与抽动障碍发病有直接关联。

近年来研究发现，抽动障碍还与其他微生物感染有关。台湾地区一项人群研究［15］发现，肠道病毒感染与抽动障碍的发生可能有一定的联系，提示免疫-炎症系统可能与少数脑部疾病的病因学有关，因此监测肠道病毒感染可能为抽动障碍的预防和治疗提供新的思路。肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）感染与抽动障碍的发生也有一定的关系［16］，其机制可能为肺炎支原体的长期存在诱导了细胞因子的释放及自身神经节苷脂抗体的产生，引起神经递质的紊乱及神经节损害。Akatun等［17］研究发现，抽动秽语综合征和慢性运动或发声抽动障碍患者抗弓形虫抗体的阳性率分别高于健康受试者5.827倍和4.425倍，提示弓形虫感染也可增加抽动障碍发生的风险，可能与慢性感染中弓形虫会在大脑和其他器官中形成囊肿有关。已有研究［18］证实，寄生虫的基因组会潜移默化地影响宿主特定神经元多巴胺水平，这可能是弓形虫感染诱发抽动障碍的直接原因。

1.2 免疫细胞

研究表明，固有免疫和适应性免疫细胞的比例或功能异常与抽动障碍的发生密切相关。

1.2.1 单核细胞 作为外周血中应对感染重要的固有免疫细胞，单核细胞能够迅速迁移至感染部位，通过模式识别受体（如CD14、TLR4）感知和清除损伤细胞以及病原体，促进组织修复。Weidinger等［19］对33例抽动障碍患者和31例健康对照者血清单核细胞和可溶性CD14（soluble CD14, sCD14）水平进行了分析，发现感染后抽动障碍患者的sCD14水平升高，而TLR4表达降低。sCD14的增加可抑制正常CD14识别病原体的能力，而TLR4功能受损可能使免疫反应减弱，两种情况叠加可导致感染的易感性增加或病原体清除减少，反复感染和慢性炎症可能引发并维持抽动障碍。Matz等［20］对46例抽动障碍患者和43例健康对照者的横断面研究发现，与健康对照组比较，抽动障碍组单核细胞数和C反应蛋白（C reactive protein, CRP）水平显著增高，而肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α, TNF-α）、可溶性白介素-1受体拮抗剂（soluble interleukin 1 receptor antagonist, sIL-1 ra）和sCD14浓度显著降低。以上两项研究的共性可归纳为单核细胞失调造成的固有免疫失衡可能增强抽动障碍患者的感染易感性或自身免疫反应。

1.2.2 T细胞 Li等［21］对58例抽动障碍患者和128例年龄相匹配的健康对照者的血液样本进行分析时发现，抽动障碍患者外周血T细胞中的CD3+和CD4+亚群的数量及CD4+/CD8+比值均显著低于健康对照者；在抗链球菌溶血素O（antistreptolysin O, ASO）阳性的抽动障碍患者中，CD4+T细胞比例显著低于ASO阴性的抽动障碍患者。这些结果表明，T细胞数量和比例的异常与抽动障碍相关联，而链球菌感染可能会进一步促进抽动障碍患者的T细胞免疫异常。另一项针对调节性T细胞（Treg细胞）的研究［22］发现，中、重度抽动障碍患者激活的Treg细胞百分比显著高于健康对照者。鉴于Treg细胞对免疫耐受的重要调控作用，它的改变会引起自身免疫反应的变化，但是这种变化与抽动障碍发病的关联尚待阐明。

正常情况下，辅助性T细胞（Th细胞，CD4+T细胞）中的Th1和Th2细胞处于相对平衡状态。侯晓君等［23］和高超等［24］均报道，抽动障碍患儿体内存在Th1/Th2细胞比例失衡，提示Th1/Th2细胞比例可作为诊断抽动障碍的辅助指标，而调控该T细胞比例的药物可能具有干预抽动障碍的潜力。

1.3 免疫效应蛋白

细胞因子和免疫球蛋白是免疫反应的主要效应蛋白，两者的水平与抽动障碍的发生息息相关。多项针对细胞因子的研究［20,25-26］发现，抽动障碍患者血浆中TNF-α、白介素-12（interleukin-12,IL-12）、IL-6、IL-1β等促炎症细胞因子的水平高于健康对照者，尤其是TNF-α和IL-12；与之相反，有研究［27］显示，抽动障碍患者血浆中的TNF-α和IL-1的水平低于健康对照者。这种不一致的研究结果可能是由于血浆细胞因子易受共病、药物等因素的影响。有研究［28］发现，无共病的强迫症患者血浆中TNF-α等多种细胞因子水平均显著升高；Yeon等［29］在排除共病强迫症以及服用药物的影响之后证实，抽动障碍患者血浆中TNF-α和IL-12水平显著高于健康对照者，该研究结果进一步支持TNF-α和IL-12这两种促炎症细胞因子水平的异常增高在抽动障碍的发生中具有重要作用。

免疫球蛋白和补体常用来作为反映体液免疫的指标，血清中其水平的高低与抽动障碍是否有关尚存在争议，目前国内外相关研究仍有限。Landau等［30］对抽动障碍儿童的免疫学检查结果分析显示，抽动障碍组与健康对照组IgA、IgM和IgG水平无显著差异，但IgE和IgG4水平显著高于对照组；与之不一致的是Bos-Veneman等［31］发现抽动障碍患者IgG3水平持续下降，且IgM有下降趋势。这些变化是否与抽动障碍的发病机制有关尚需进一步研究。

1.4 母体免疫

越来越多的证据表明母体免疫激活状态与神经发育障碍有关［32］。Jones等［33］研究发现，患有慢性甲状腺炎的母亲，其后代发生神经精神症状的概率增高。可能的机制是母体免疫激活影响了后代个体中控制神经发育基因的表观遗传学，例如一些自身抗体会直接影响神经突触的形成［34］。基于前期研究结果，Jones等［35］的前瞻性研究发现，与患有自身免疫性神经疾病儿童的母亲和健康对照儿童的母亲相比，抽动障碍患儿母亲的自身免疫病发病率更高。提示对炎症和自身免疫病患者母体免疫激活状态进行全面评估，及在此基础上进行针对性的早期干预和预防，可能有利于降低后代抽动障碍发生的风险。

1.5 神经免疫

作为正常脑发育的重要调节方式，神经与免疫的相互作用日益受到重视。小胶质细胞是大脑常驻的固有免疫细胞，在神经精神疾病的病理生理过程中发挥作用。在神经系统疾病中，小胶质细胞的激活通常与炎症、神经元损伤和神经变性有关。抗体介导的神经元损伤本质上可能是炎症性的；自身抗体可能扮演着“神经毒素”的角色，导致细胞内神经元信号的损害。Baumgaertel等［36］对成年抽动障碍患者的脑脊液进行检测，发现寡克隆带阳性，表明鞘内抗体合成，支持抽动障碍的神经免疫的假设；而该研究未能检出特定自身抗体。Lennington等［37］对抽动障碍患者大脑进行的转录组学数据分析发现，在抽动障碍患者上调表达最明显的基因中有一组与炎症反应有关的基因；纹状体组织中CD45+细胞和小胶质细胞数量的增加与炎症相关基因高表达相互印证；另外，在抽动障碍患者下调表达最明显的基因中有一组纹状体中间神经元转录本，这与相同区域中胆碱能和γ-氨基丁酸能神经元的数量减少相一致。这一重要发现建立了抽动障碍病理生理学中免疫紊乱和神经炎症与神经元事件的联系，同时支持了以下推测：与其他神经发育疾病类似，抽动障碍发生可能涉及功能异常的免疫-神经交互作用，最终导致控制不同行为域的大脑回路改变。

2 免疫治疗

鉴于免疫紊乱与抽动障碍的密切关联，针对抽动障碍的免疫治疗受到广泛关注。Perlmutter等［38］在对链球菌感染相关的自身免疫性神经精神障碍（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections, PANDAS）的研究中发现，血浆置换和静脉注射免疫球蛋白能有效减轻由感染引发抽动障碍的症状严重程度，且能维持1年。Frankovich等［39］对5例小儿急性发作性神经精神综合征（pediatric acute-onset neuropsychiatric syndromes, PANS）的回顾性研究表明，针对可能的病因，采用抗生素、免疫球蛋白及其他免疫治疗，改善了患者的神经精神症状。以上研究仅仅局限于链球菌感染的抽动障碍患者，免疫调节治疗对非链球菌感染抽动障碍患者的可行性和疗效有待进一步研究。

另外，针对抗生素治疗效果不佳的PANDAS患者，Demesh等［40］发现扁桃体切除术可显著改善患者的神经精神症状，提示扁桃体切除术可能是链球菌感染的抽动障碍患者的一个治疗选项。扁桃体是个免疫活性器官，含有大量淋巴组织，是经常接触细菌、病毒和食物抗原的部位，易遭受溶血性致病菌如链球菌等的感染。因此推测控制扁桃体炎症，而不必切除扁桃体，也可能有利于改善PANDAS患者的症状。

针对T细胞异常的治疗取得了显著的疗效。Li等［21］将58例抽动障碍患者分为免疫指标正常组和异常组；正常组采用硫必利或氟哌啶醇治疗；异常组（主要是T细胞亚群）的44例患者分别采用单用免疫调节剂匹多莫德治疗和匹多莫德联合硫必利或氟哌啶醇治疗；治疗后采用耶鲁综合抽动严重程度量表（Yale global tic severity scale,YGTSS）进行评估和免疫指标测定，结果发现单用匹多莫德亚治疗组患者的抽动严重程度、T细胞亚群、细胞因子水平均有所改善。高超等［24］选取42例抽动障碍（观察组）患儿和42名健康儿童（正常对照组）进行研究。观察组在心理行为治疗基础上，予泰必利联合可乐定透皮贴剂治疗，治疗前后分别评估症状严重程度和细胞因子水平；结果发现，联合治疗能有效改善抽动障碍患者的症状，且Th1/Th2细胞平衡恢复到了正常对照的水平。这些治疗实践提示通过改善T细胞免疫失调状态干预抽动障碍的潜力。

中药治疗抽动障碍也收到了良好的效果。天麻素具有平肝熄风和解痉的作用。研究［41］发现，天麻素在体内外对中枢神经系统具有广泛的生物活性，其作用机制可能是通过调节神经递质，抑制了小胶质细胞的活化。Long［42-43］等利用3,3’-亚胺二丙腈诱导的抽动障碍大鼠模型研究天麻素对抽动障碍大鼠纹状体炎症和氧化应激的影响，结果发现，天麻素可显著降低抽动障碍大鼠的刻板印象评分。钩藤主要用于治疗心血管系统和中枢神经系统疾病，钩藤碱是其主要的药理成分。Long等［43］发现钩藤碱能显著降低抽动障碍大鼠炎症细胞因子的表达，并改变纹状体中脑源性神经营养因子/核因子κB［（brain-derived neurotrophic factor, BDNF/（nuclear factor-κB, NFκB）, BDNF/NF-κB］通路的表达水平。同样采用3,3’-亚胺二丙腈诱导的抽动障碍大鼠模型，Wang等［44］测试了中药宁动颗粒对抽动障碍的治疗效果，结果发现，灌胃服用宁动颗粒8周后，模型大鼠的抽动障碍症状显著减轻。除了以上药物，中药中可有效调控免疫平衡的药物还有很多，从中深入发掘更多、更好的抽动障碍治疗药物值得期待。

3 小结

固有免疫和适应性免疫的紊乱参与了抽动障碍的发病过程，各种免疫紊乱与抽动障碍发生的因果关系尚待明确，免疫紊乱促进抽动障碍发生的机制研究有待深化。针对免疫紊乱的免疫学治疗取得了良好效果，也证实了免疫紊乱与抽动障碍的密切关联。在进一步明确抽动障碍病理的免疫学机制的基础上，开发更有效、更特异的免疫治疗策略和药物值得期待。