孤独症谱系障碍儿童的维生素水平研究进展

王 敏，王 静，邹 卓，尹树月，刘 芸*

1.云南中医药大学（中国昆明 650000）；2.昆明市儿童医院康复科（中国昆明 650034）

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder,ASD）是一种慢性的、持续终生的神经发育障碍，存在社会交往缺陷、狭隘兴趣和重复刻板行为三大核心症状［1］。据美国疾病控制与预防中心的报告，ASD的患病率为1/54［2］；中国的一项多中心研究［3］显示，ASD的患病率约为1%。ASD患者大多生活不能自理，给其家庭和社会带来巨大的经济和社会负担。ASD的发病原因目前还不明确，研究［4］显示，多基因联合复杂环境共同作用导致了ASD的发生。维生素作为重要的环境因子之一，参与调节胚胎期和出生后早期大脑发育，维生素摄入不足可能会影响大脑的发育，导致儿童发生与神经发育相关的疾病［5］。为了探究维生素对ASD的作用，为ASD患儿的病因、治疗、预防提供理论依据，本文对近年关于ASD儿童维生素水平的研究进展进行综述。

1 维生素A（vitamin A）

维生素A在调节生长和发育过程中发挥重要作用［6］。视黄醇、视黄酸及视黄酸磷酸醛是维生素A的活性衍生物， 维生素A与视黄醇结合蛋白结合形成复合体，转运到核内，与视黄酸受体和视黄酸X受体结合，通过调控细胞核内的基因表达发挥作用［7］。视黄酸参与中枢神经系统细胞的增殖和分化，调节突触可塑性，对大脑发育、神经再生、神经系统功能的维持有不可替代的作用。研究发现，ASD儿童血清维生素A浓度明显低于正常儿童［5］，维生素A水平与ASD核心症状评分呈负相关［8］，补充维生素A可改善ASD模型小鼠的ASD样行为［9］，改善ASD儿童的社交及情绪［5］。然而Guo等［10］的研究表明，补充维生素A可能仅适用于部分ASD儿童。目前维生素A缺乏导致ASD的可能机制是通过催产素-CD38-维生素A轴［11］。动物实验［12］表明，妊娠期维生素A缺乏大鼠的后代ASD样行为增加，下丘脑中的视黄酸受体β（retinoic acid receptor β, RARβ）和 CD38 的表达水平以及血清催产素（oxytocin, OXT）水平均降低；而补充维生素A后，改善了大鼠的ASD样行为，并增加了下丘脑RARβ、CD38和OXT表达水平。未来应在多中心、大样本临床研究中逐步建立维生素A的规范值，为探讨维生素A与ASD发生的潜在机制以及精准治疗ASD提供科学依据。

2 维生素B（vitamin B）

2.1 维生素B6

维生素B6是一种水溶性维生素，该物质作为辅酶参与多种代谢反应［13］，尤其对神经递质的合成很重要，如4 -氨基丁酸、5 -羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、组胺、甘氨酸和 D-丝氨酸［14］。维生素B6缺乏影响嘌呤（DNA骨架的关键组分之一）合成，因此会影响基因的正常表达［15］。ASD儿童体内5 -羟色胺神经递质异常［16］，补充维生素B6可以治疗受损的神经递质系统，改善ASD症状［14］。动物实验［17］发现，缺失Ephb6基因会导致小鼠的ASD样行为，维生素B6可以调节Ephb6基因缺陷小鼠的内侧前额叶皮层的兴奋/抑制平衡。研究发现，ASD儿童体内维生素B6水平较低［15］，补充维生素B6可改善表达性言语障碍ASD儿童的言语功能［18］。然而，研究维生素B6联合镁补充来改善ASD症状的7个随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）的结论认为，补充维生素B6和镁没有改善ASD的症状［19］。因此，还需要更多研究来佐证维生素B6对ASD的治疗作用。

2.2 维生素B9

维生素B9一般指叶酸，是人体必需的B族维生素。叶酸代谢包括甲硫氨酸循环和高半胱氨酸转硫途径，代谢途径的紊乱可能导致DNA和RNA复制错误［20］，因此，叶酸对维持基因表达和遗传稳定性有重要的作用［21］。适量的叶酸能促进胎儿神经系统的发育；反之，叶酸缺乏可破坏DNA的正常甲基化，影响基因的正常表达，进而出现胎儿神经系统的发育障碍，增加儿童患ASD的易感性［22］。研究发现，母亲孕期适量补充叶酸可降低其子女患ASD的风险［23-24］，过量补充叶酸反而会导致ASD［25］，ASD儿童体内存在明显的叶酸代谢异常［26-27］，血清叶酸水平与儿童孤独症评定量表（childhood autism rating scale, CARS）评分呈负相关关系［27］。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR）是叶酸代谢途径中的关键酶，参与DNA甲基化和DNA合成两个重要途径［28］，MTHFR基因的第5号外显子的C677T基因多态性被证实与ASD儿童遗传易感性存在明显关联［29］。张纪水等［30］的研究纳入了1 505例中国汉族ASD儿童，进一步印证了MTHFR基因C677T多态性增加ASD儿童的患病风险。叶酸受体α自身抗体（folic acid receptor α autoantibody, FRAA）阳性的ASD儿童接受叶酸治疗后症状明显改善，尤其是语言交流［31］；FRAA可作为对ASD儿童进行亚分组的生物标志物，尤其是在靶向治疗时［32］。叶酸的相关代谢过程与ASD发病密切相关，联合检测叶酸相关代谢生物标志物可早期筛查ASD［20］。综上，叶酸的缺乏与易感基因共同作用可能导致了ASD的发生，生命早期叶酸代谢水平筛查和叶酸的合理干预可能为ASD防治提供新思路，但叶酸的最佳剂量以及如何补充仍需临床大样本、多中心进一步研究。

2.3 维生素B12

维生素B12是一种由含钴的卟啉类化合物组成的B族维生素，代谢活性形式是甲基钴胺素。维生素B12是甲硫氨酸合酶和甲基丙二酰辅酶 A 辅酶的辅因子。维生素B12与叶酸参与氨基酸的相互转换、甲基化反应等重要化合物的合成与代谢，对调节中枢神经的发育起着重要作用［33］。高半胱氨酸向甲硫氨酸的转化需要维生素B12作为甲硫氨酸合酶的辅助因子提供甲基，维生素B12缺乏会影响甲基化［34］，阻碍叶酸代谢、影响叶酸的功能［20］。维生素B12在神经元轴突的髓鞘化中起重要作用，神经元轴突在婴儿期呈快速的髓鞘化，若缺乏维生素B12会影响神经元髓鞘化，对儿童智力造成损伤［20,35］。研究［26,36-38］发现，ASD儿童体内的维生素B12缺乏。有学者［39］认为，ASD是基因突变结合环境因素导致的，维生素B12缺乏及叶酸代谢异常会导致DNA的甲基化不足，进而致基因突变、蛋白表达异常，推测维生素B12既可能是遗传因素，也可能作为环境因素参与了ASD的发病。然而，中国的一项关于ASD儿童营养素的研究［40］发现，维生素B12浓度与CARS评分没有关联；对201例ASD儿童和200例汉族健康对照进行TCN2 rs1801198、MTR rs1805087、MTRR rs1801394、MTHFR rs1801133基因型检测的结果显示，单核苷酸多态性（ single nucleotide polymorphism, SNP）与ASD及其严重程度没有关联［41］。动物研究［42］发现，给ASD大鼠模型补充维生素B12能减轻其大部分受损的标志物。一项临床试验［43］表明，补充甲基维生素B12可以显著改善ASD儿童临床总体印象，与甲硫氨酸代谢和细胞甲基化能力的改善相关。

综上，维生素B12对ASD儿童的作用还需要进一步研究以提供理论依据。

3 维生素C（vitamin C）

维生素C是一种水溶性维生素，具有抗氧化，清除自由基，促进类固醇代谢，改善钙、铁和叶酸的利用，促进羟化反应等重要生理作用，作为辅因子和抗氧化剂参与多种生理功能［44］。在一项对63名ASD儿童和50名正常发育儿童营养摄入的比较研究［45］中发现，ASD儿童摄取维生素C的比例明显低于正常儿童。长期缺乏维生素C饮食可能导致坏血病［46］，有研究在ASD儿童中发现了合并坏血症的病例［37］；然而，错误地补充微量营养素又会导致摄入过多的维生素C［47］。因此，对ASD儿童饮食问题进行综合性评估及科学精准干预很有必要。

4 维生素D（vitamin D）

维生素D是一种脂溶性类固醇激素，除了促进骨骼代谢和维持肌肉功能外，还能促进脑及神经系统的发育，如在神经细胞增殖分化、神经递质代谢、氧化应激等过程中发挥至关重要的作用［48-49］；尤其生命早期缺乏维生素D会影响神经元的分化、轴突的连接，进而影响大脑的发育［35］。生命早期缺乏维生素D可能是引起ASD的环境因素之一［35,50］。研究［51-52］发现，母亲孕期维生素D缺乏可能通过影响胎儿脑发育及神经行为发育而成为ASD的危险因素。新生儿维生素D状况与ASD的患病风险显著相关［53］。动物实验［54］发现，维生素D缺乏幼鼠出现刻板的重复动作、运动发育迟缓，成年后社交活动方面也出现了障碍。国内外研究发现，ASD患儿普遍存在维生素D缺乏或不足［27,48,52,55-56］，维生素D水平与ASD核心症状存在负相关关系［27,48,56-57］，补充足量的维生素D可以明显改善ASD核心症状［52,58-59］。然而，也有研究提出，维生素D水平与ASD儿童的CARS评分没有关联［40］，并且ASD儿童存在过量补充维生素D的情况［47］。维生素D缺乏导致ASD的机制目前尚未明确，可能与维生素D缺乏导致了神经元过度增殖、神经递质失衡、氧化应激和线粒体功能障碍等有关。研究［60］发现，维生素D可抗氧化减轻氧化应激、保护神经线粒体、调节神经递质、产生免疫保护，从而改善ASD症状。

5 维生素E（vitamin E）

维生素E是常见的脂溶性维生素，具有抗氧化、清除氧自由基、减轻氧化应激反应的作用［61］。因维生素E脂溶性较强,神经系统脂质结构中有大量的维生素E,对神经系统发挥抗氧化作用,保护神经细胞结构和功能［62］。大脑的脂肪含量较多,氧代谢旺盛，易产生脂质过氧化物，过量的脂质过氧化物会破坏神经元细胞膜，从而影响神经系统的正常功能［63］。研究［64］发现，ASD儿童的维生素E水平低于健康儿童，推测给缺乏维生素E的ASD儿童补充亲脂性抗氧化剂可能改善ASD的症状，但目前关于维生素E与ASD关系的研究较少。

6 小结

ASD目前尚无确切的药物治疗方法，主要是行为干预和综合性康复治疗。早发现、早诊断、早干预是ASD治疗的关键，故对ASD病因、早期干预及预防的研究显得尤为重要。多种维生素参与调节胚胎期和生后早期的大脑发育，参与神经递质代谢，维持神经系统功能，在ASD的发生、发展中起重要作用。因ASD儿童有很强的临床异质性，需在临床中扩大样本量对ASD进行亚群分组，寻找相关的特定生物学标志物。多种维生素的生理作用又是协调交叉作用，故需要进一步扩大样本量，进行多中心的深入研究以明确各类维生素的规范值、有效剂量及作用机制，为ASD的精准诊断和治疗提供循证医学证据。