风湿性多肌痛的诊断和治疗进展

王丽

风湿性多肌痛(PMR)是一种常见的原因不明的炎症性疾病，以肩部、手臂近端、颈部、盆腔腰带和大腿近端剧烈疼痛和僵硬为特征[1]。PMR患者的晨僵通常持续>45 min，并有非特异性症状，如疲劳和不适[2]。典型的PMR患者有急性期反应物升高，如血沉(ESR)和C-反应蛋白(CRP)。PMR很少在<50岁的人群中观察到。女性受到影响的频率是男性的2～3倍。发病率随着年龄的增长而递增，直到80岁为止[3]。发病率最高的人群是>65岁的人，特别是70～80岁者。尽管PMR已得到广泛研究，但致病机制尚不清楚。人身上的证据可能表明，遗传易感人群中与年龄相关的免疫改变也有助于疾病的发展[4]。本文讨论有关PMR发病机制的最新发现，诊断以及治疗方法，为临床治疗PMR提供理论依据。

1 临床特点

PMR起病很快，一般在几天内。受累区域的晨僵通常持续>45 min，随着时间的推移逐渐改善，休息后恶化[5]。体质症状，如乏力、食欲不振、体重减轻和低热是常见的。对主动活动的痛苦限制也经常被观察到。其他发现包括肌肉压痛、主要累及膝盖和手腕的外周非糜烂性关节炎、腕管综合征、四肢远端肿胀伴凹陷性水肿和远端腱鞘炎[6]。在某些病例中，临床表现可能与缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性(RS3PE)综合征的患者相似[7,8]。PMR患者与巨细胞动脉炎(GCA)有许多共同的流行病学和病因学特征。和GCA一样，PMR发生在>50岁的患者中，在女性中更为常见。目前还不清楚PMR是否只是潜在GCA的一种表达。更有可能的是，二者似乎都是未知的致病因素(或多个因素)的结果，有时表示为PMR，有时表示为GCA，有时表示为两种情况的组合。GCA患者诊断为PMR概率很高，文献报道10%诊断为PMR患者会出现GCA症状[9]。临床上，这两种情况可能同时出现，但有时间隔较长，其中一种可能先出现。见表1。

PMR患者急性时相反应物增加。事实上，血沉和

表1 风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎的临床特点

CRP通常分别>40 mm/h和6 mg/L。然而，一些患者可能出现低血沉和低C-反应蛋白[10]，在这些情况下，应该排除其他类似PMR的情况。还可以发现其他非特异性实验室异常，如α-2球蛋白水平升高、贫血、血小板增多和低蛋白血症[11]。

2免疫失调导致PMR

HLAⅡ类组织相容性抗原，DRB1β链是一种由人类HLA-DRB1基因编码的蛋白质。DRB1的几个等位基因与类风湿性关节炎中发病率的增加有关。人类白细胞抗原-DRB1基因型与风湿性多肌痛易感性之间的关系存在争议。不同的人群对单独PMR的易感性不同。Salvarani等[12]提出了HLA-DRB1*04等位基因与孤立性PMR的更相关，他们发现了HLADR1在意大利孤立性PMR患者中的高发病率。此外，Gonzalez等[13]研究表明，HLA-DRB1*04等位基因可能对更严重的疾病和更明显的滑膜炎症的发生有影响。PMR患者肩峰下和三角肌下囊的炎症提示参与炎症过程的细胞因子可能在本病的发病机制中起一定作用。在这一点上，PMR已被证明与不同的TNF基因多态性有关。西班牙西北部卢戈患者的PMR与TNF-b3呈正相关[14]。除了肿瘤坏死因子，IL-1RN*2等位基因，尤其是纯合子时，与PMR的易感性增加相关，而IL-6启动子多态性与意大利患者中经活检证实有PMR表现的巨细胞动脉炎(GCA)患者相关[15]。意大利患者中与PMR风险或严重程度相关的基因多态性包括细胞间黏附分子1、白细胞介素1受体拮抗剂和白细胞介素6[15]。

3 传染性病原体引起PMR发展

在遗传易感性患者中，环境因素可能会诱导单核细胞和树突状细胞激活，并产生促炎细胞因子，从而导致PMR特有的表现[16,17]。丹麦记录的PMR发病率的同步变化表明，环境感染因素可能影响疾病的发生频率[18]。Elling等[18]证明英国和意大利国家中PMR在夏季比冬季更频繁。Cimmino等[19]结果显示，抗腺病毒(ADV)和呼吸道合胞病毒(RSV)抗体在PMR患者中的流行程度明显更高，这表明ADV和RSV可能是引发老年人PMR的可能微生物。尽管少数研究报告了细小病毒B19和PMR之间存在关联，但这一结果还没有在更大规模的研究中重复[20,21]。以上提示传染性病原体会导致PMR的发展。

4 先天性免疫反应导致PMR

有证据表明PMR会导致近端肌肉组的剧烈疼痛和僵硬，但在肌肉活检中没有炎症的证据，肌电图结果也是正常的[22]。PMR患者的炎症发生在与肩带和髋带相关的滑膜和法氏囊水平，在那里树突状细胞或巨噬细胞识别未知的抗原[23]。PMR的滑膜炎以血管增生和白细胞浸润为特征，主要是巨噬细胞和T淋巴细胞[24]。在PMR患者中，外膜DC，即使在没有血管浸润的情况下，也被证明是成熟的，并产生CCL19和CCL21。当PMR动脉移植到SCID小鼠体内时，树突状细胞吸引、保留和激活源自GCA病变的T细胞[25]。除了PMR患者的滑膜和动脉样本中存在激活的巨噬细胞外，还证实了循环单核细胞的系统性激活，主要特征是IL-6和IL-1β的产生增加[26]。

Toll样受体(TLR)表达于巨噬细胞和树突状细胞等多种细胞上，通过识别特定的致病相关分子模式和内源性多肽，在天然免疫反应的激活和调节中发挥重要作用[27]。PMR患者外周血单核细胞中Toll样受体TLR7和TLR9的表达均增加[28]。然而，TLR9、T1486C和T1237C的等位基因、基因型和单倍型分析显示，与PMR易感性无关[29]。在健康的免疫系统中，保护组织耐受性的负面共刺激信号可以避免异常免疫刺激。程序性细胞死亡蛋白1，也被称为PD-1，是一种细胞表面受体，通过抑制T细胞炎症活动在调节免疫系统的动态平衡中发挥重要作用[30]。相关的研究表明，在接受抗PD1/抗PDL-1药物治疗的患者中出现PMR症状，表明PD1/PDL-1信号在PMR发病机制中可能起作用[31,32]。

5 适应性免疫反应引发PMR

IL-6是一种具有多效性的细胞因子，可诱导肝细胞合成急性期蛋白，如CRP、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原。IL-6也在获得性免疫反应中发挥重要作用，通过刺激抗体的产生和效应器T细胞的发育，如Th17细胞[33]。PMR患者IL-6、IL-1ra和BAFF水平升高与临床症状密切相关[34,35]。皮质类固醇迅速抑制IL-6的产生，但不能纠正潜在的机制，导致IL-6的产生增加，因为短期停用皮质类固醇后，即使在几个月的治疗之后，血浆中的IL-6浓度也会立即升高[11]。此外，有关PMR的大多数研究表明，循环中IL-6水平的降低与临床症状的缓解有关，血清IL-6R水平高、血红蛋白值低导致PMR复发的风险增加10倍[36]。Boiardi等[15]结果显示，持续升高IL-6水平的PMR患者有较高的复发/复发风险，IL-6基因型是PMR患者的特征。总之，这些发现表明，IL-6产生的基因调控模式可能会影响PMR患者的长期结果。

6 血管内皮细胞功能障碍引起PMR

许多人类疾病的全身性炎症与内皮损伤和修复之间的失衡有关，其特征是内皮祖细胞(EPC)数量减少[37]。Pirro课题组研究了PMR患者炎症与内皮损伤和修复之间的关系，他们发现PMR与内皮损伤和修复之间的显著失衡有关，这取决于全身炎症的程度。在这项研究中，CRP水平与循环内皮微粒(EMP)EMP/EPC比值增加相关，与传统的心血管危险因素无关，皮质类固醇治疗导致CRP显著降低，同时EMP/EPC比率持续下降[37]。未经治疗的PMR患者血清中VEGF浓度显著升高，这也提示PMR患者存在内皮功能障碍。从未经治疗的PMR患者分离的PBMC自发分泌比对照组的PBMC更多的VEGF，皮质类固醇治疗不影响PBMC产生VEGF的能力。对肩部滑膜组织进行的免疫组织化学染色显示，VEGF在衬里层和衬里下层均有表达，并与血管密度相关，但与αvbeta3和αvbeta5整合素的表达[38]无关。

7 风湿性多肌痛的诊断与不足

PMR的诊断通常基于临床表现。然而这些症状可能会潜伏发作，有时只开始于一侧，最终变成双侧。1.5%～22.2%的PMR患者存在正常的急性时相反应物(即血沉≤30 mm/h，C-应蛋白<5 mg/L)。血沉和C-反应蛋白同时阴性的情况相当罕见(0.52%～1.2%的病例)。据报道，在新发的PMR患者中，高达90%的患者存在铁蛋白自身抗体[39]。

除了血常规的诊断，成像是诊断PMR一个关键且有效的手段[40]。超声是最广泛用于评估可疑PMR患者的影像技术。PMR中典型的超声病变是三角骨下滑囊炎、二头肌腱鞘炎，粗隆滑囊炎，以及肾盂和髋关节滑膜炎。超声对PMR和退行性肩部疾病的鉴别有更高的特异性。此外，超过60%的>80岁的普通人群中存在旋转性疾病[41]，在PMR患者中，旋转病变的发生率也很高。旋转性病变可能导致肩胛带软组织病变，超声区分PMR引起的三角肌下滑囊炎或二头肌腱鞘炎与旋转性疾病变引起的肌腱鞘炎是具有挑战性的。

磁共振成像(MRI)对PMR的诊断具有更高的敏感性[40]，可能为PMR的发病机制提供一些线索。研究显示PMR患者盆腔带囊外结构[42]。在耻骨联合水平，尤其是腿筋腱、臀中肌、臀小肌、股直肌和内收肌的肌腱周围强化是一致的结果，尤其是在耻骨联合水平的腿筋腱、臀中肌和小肌、股直肌和内收肌的起始处[43]。然而，MRI与超声相比，其可用性较低且成本较高，限制了其在日常临床实践中的使用。

FDG-PET是研究PMR的一种有吸引力的方法，它突出了疾病的多方面性质，包括滑膜炎、滑囊炎和血管炎[44]。同时，在疑似PMR的患者中，FDG-PET可以识别可能的鉴别诊断，如感染或癌症[45]。FDG-PET检测到的典型PMR病变包括肩部和臀部以及棘间、粗隆和坐骨囊的摄取增加[46-48]。在一小部分PMR患者中，膝关节的包膜和包膜外摄取也观察到[49]。然而，FDG-PET也存在一定的不足，FDG-PET扫描的不同评分方法会导致个体研究之间的差异性。FDG-PET在可疑PMR患者检查中的确切作用仍有待明确[50]。

8 风湿性多肌痛的治疗方法与挑战

糖皮质激素(GC)是PMR治疗的基石，其在治疗开始时(12.5～25 mg/d的泼尼松剂量)开始分次服用泼尼松可能有助于症状更快的改善，特别是在临床非常明显的患者。糖皮质激素治疗PMR成功的原因是多方面的，基于其强大的抗炎和免疫抑制特性。更具体地说，GC通过基因组和非基因组机制发挥其主要作用，导致其典型的治疗效果，并有助于其最终的抗炎效果。使用GC，患者通常会在1～2周内得到改善，然后在反应良好的时候逐步减少。然而，对于PMR缓解期患者应该如何去除这些糖皮质激素，还没有一个标准化的方法。目前糖皮质激素递减剂量是基于专家意见的，因为至今为止还没有解决这个问题的随机对照试验。因此，需要研究确定泼尼松的最佳初始剂量、减少泼尼松的方法和糖皮质激素治疗的时间。PMR的治疗时间从6个月到几年不等，大多数患者会出现类固醇相关的副作用 (例如糖尿病、高血压、骨质疏松症)的并存情况以及临床上高复发率。对42名PMR患者进行对照研究表明，<60岁的患者比年长的患者更容易患难治性疾病，需要更高的累积GC剂量治疗[51]，这也增加了PMR治疗时间以及对GC剂量调整的高要求。另外，在新诊断的PMR患者中使用糖皮质激素，对这些患者的初始剂量也没有一致的共识。

传统的免疫抑制剂用于PMR患者，特别是在难治性病程(或有风险)的患者以及那些因合并疾病而增加GC副作用风险的患者。甲氨蝶呤(MTX)口服或静脉注射(皮下/肌肉内)是PMR中最常用的减少GC使用的药物，结果喜忧参半。甲氨蝶呤是一种叶酸抗代谢药，可抑制DNA合成、修复和细胞复制，不可逆地与二氢叶酸还原酶结合，抑制还原叶酸和胸苷酸合成酶的形成，从而抑制嘌呤和胸腺酸的合成，从而在细胞内发挥作用。MTX可减少单核细胞活化，减少IL-1和IL-6的分泌，抑制环氧合酶的合成，抑制中性粒细胞趋化和黏附分子的表达。这些作用可能解释了MTX在PMR中的抗炎作用。甲氨蝶呤的初始剂量一般在每周10～15 mg[52]。研究表明，甲氨蝶呤可能有助于达到临床缓解和减少复发的数量[53]。然而，甲氨蝶呤在PMR中使用是有争议的。试验显示，MTX减少了总的复发次数和累积GC剂量，而其他研究，其中大多数具有高偏倚风险，没有观察到MTX的任何益处[53]。一项长期的观察性随访研究也无法证明服用MTX的患者GC相关不良反应减少[54]。目前，加用甲氨蝶呤主要用于复发性疾病、被认为有发生不良事件的高风险的患者，或发生与类固醇相关的不良反应的患者。有关其他常规合成免疫抑制剂，如来福米特、羟氯喹和硫唑嘌呤的数据很少，目前不推荐在PMR患者中使用。IL-6是一种多效性促炎细胞因子，参与T细胞活化、诱导免疫球蛋白分泌、诱导肝脏急性期蛋白合成、刺激造血等多种生理过程，与PMR的发病机制紧密相关[55]。Tocilizumab (TCZ) 一种能竞争性抑制IL-6与其受体结合的单克隆抗体，阻止IL-6信号转导到聚集B和T细胞的炎性介质。对于对MTX反应差的复发患者或必须在短时间内停用糖皮质激素的患者，我们使用抗IL-6受体的tocilizumab，特别是在成像技术显示存在大血管血管炎的情况下。根据我们的经验，tocilizumab的使用与PMR症状的迅速改善和急性期反应物的正常化有关。临床试验表明，Anit-IL-6受体TCZ在GCA中是有用的[56]。这些研究中包括的许多GCA患者也有PMR表现，在使用这种生物制剂后迅速改善。此外，有不可接受的GC不良反应的PMR患者的初步数据表明，TCZ可能对这些患者有效[57]。一项开放研究包括20名新近发病的活动性PMR患者，他们每隔4周接受3次TCZ输注，结果显示在12周的随访中PMR症状得到改善[58]。然而，在抗IL-6药物治疗下，CRP和其他炎症急性期蛋白很少升高。在识别复发时，这是一个潜在性的难题。在PMR患者中使用其他生物制剂的经验非常有限。IL-1和IL-17是参与本病发病的两种重要的促炎细胞因子。这些通路的两种拮抗剂Suckinumab或Canakinumab治疗的PMR患者中，只有适度的运动改善。除此之外，这些药物在孤立性PMR患者中的应用需要进一步研究。

JAK/STAT通路与不同的自身免疫性疾病有关。JAK/STAT抑制剂Tofacitinib是JAK3和JAK1的激酶抑制剂，它可以阻止T细胞在血管壁上的聚集，并通过这一途径抑制干扰素-γ的产生和信号转导[59]。Tofacitinib还能显著降低实验性小鼠血管炎模型中干扰素-γ的水平。不幸的是，与GCA不同的是，到目前为止笔者还没有发现PMR的动物模型可以让我们证实这些数据。基于GCA和PMR之间的密切联系，JAK抑制也可能在未来PMR患者的治疗中发挥作用。治疗PMR的其他未来疗法选择性糖皮质激素受体激动剂和调节剂可能是有前途的药物，旨在选择性地影响抗炎细胞的机制。这些药物将避免激活与糖皮质激素相关的不良反应相关的机制[60]。糖皮质激素可以使用纳米级脂质体选择性地递送至发炎的组织中。已经研究了脂质体作为治疗类风湿关节炎的药物递送系统[61]。将来可能将其应用于其他炎症性疾病，如PMR。

除了药物对PMR治疗之外，合适的运动也能改善PMR症状。虽然缺乏PMR物理治疗的证据，但为了维持PMR患者良好的身体功能和活动能力，建议制定个性化的运动计划，包括肩部和髋部的活动范围练习[62]。对患者进行PMR和GC治疗不良反应的教育是提高患者护理质量的关键。建议所有接受免疫抑制药物治疗的患者接种流感和肺炎球菌疫苗，包括PMR患者[63]。

除了上述治疗方法外，临床上还考虑条件下模拟PMR条件，从而达到治疗目的。在PMR的鉴别诊断中应考虑类风湿性关节炎，肩部骨关节炎，多关节焦磷酸钙沉积病，肩袖炎和黏膜囊炎[64]。老年(晚发性)类风湿性关节炎患者通常表现为双侧肩痛。在这些病例中，手腕和掌指关节出现滑膜炎有助于我们做出类风湿性关节炎的诊断[65]。其他风湿性疾病，如晚发性脊柱炎、晚发性系统性红斑狼疮、多发性肌炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关的全身性坏死性血管炎和纤维肌痛也可能表现为多发性肌痛[64]。非风湿性疾病，如感染性心内膜炎、原发性系统性淀粉样变性、维生素D缺乏、骨软化、甲状旁腺功能亢进、甲亢或甲减、帕金森病和恶性肿瘤也可能出现多肌痛症状[64]。分离PMR的生物治疗研究较少，且大多在PMR与GCA相关的PMR中进行。TNF-α拮抗剂是肿瘤坏死因子受体拮抗剂的第一批生物制剂，无论是作为单一治疗，还是与肿瘤坏死因子受体联合应用。在单个病例或小系列的初步研究显示良好的结果[66]，特别是在糖尿病和骨质疏松症患者中[67]。在PMR患者中，etanercept单一治疗与安慰剂治疗的随机对照试验观察到症状略有改善[68]。在这方面，Infliximab治疗PMR疗效的惟一随机临床试验揭示新诊断的PMR患者的额外益处[69]。基于这些单一、样本量少的结果、与使用生物制品相关的严重并发症的风险及其高昂的价格，临床并没有将抗肿瘤坏死因子药物来来治疗PMR。

9 糖皮质激素介导的预防骨质疏松症

治疗PMR中必须考虑预防骨质疏松症[70,71]。体重指数较高的患者和接受较高剂量糖皮质激素治疗的患者会增加25(OH)维生素D水平较低的风险[72]。在这种情况下，发现口服钙二醇补充剂比胆钙化醇更有效地达到足够的25(OH)维生素D水平。

糖皮质激素对肠道、肾脏、甲状旁腺和性腺的影响导致钙/磷代谢的改变。这些患者可能需要钙和维生素D以及强效口服双膦酸盐，或者在口服双膦酸盐不耐受的情况下需要静脉注射双膦酸盐[73]。在长期接受糖皮质激素治疗的患者中，从双膦酸盐转向Denosumab可能会增加脊柱骨密度，抑制骨转换生物标志物。

10 总结与展望

风湿性多肌痛是一种常见的风湿性炎症性疾病，对患者生活产生严重影响[74]。糖皮质激素是PMR的一线治疗药物，但糖皮质激素并不总是能完全缓解患者的症状，尽管炎症标志物正常化，肌肉疼痛或疲劳仍可能持续。并且由于不良事件的频繁发生，习惯性地需要GC节约剂。优化GCs的益处/风险比率，以最大限度地减少不良事件，同时实现持续缓解是一项持续的挑战。因此，创新的GC制剂或糖皮质激素受体配体的开发可能会提高GC的效益/风险比。在这方面，选择性GC受体激动剂和调节剂可能是一种有希望的药物，旨在选择性地增强抗炎细胞通路。因此，这些药物将避免激活与这些药物相关的不良反应的机制。此外，使用非常小的纳米级脂质体，GC可以选择性地输送到炎症组织中。脂质体作为药物载体在类风湿关节炎的治疗中得到了广泛的研究。在不久的将来，它对PMR等其他炎症性疾病的适用性可能成为可能。

另一个与治疗相关的问题是确定哪些PMR患者对经典的糖皮质激素治疗无效，并随后需要糖皮质激素非激素类药物。复发是PMR患者治疗中一个值得关注的问题。这些症状包括多发性肌痛症状的复发，这些症状通常与血沉和C-反应蛋白升高有关[75,76]。当泼尼松剂量迅速减少时，通常在剂量低于7.5～10 mg/d 时，这些症状更容易出现。另一方面，使用敏感的成像技术，例如PET/CT扫描，通常可以发现在表现为PMR的患者中存在大血管炎症[77]。最后，由于传统疾病修饰药物在难治性PMR中的疗效的信息很少，因此旨在确定用于这些患者的理想药物(无论是生物的还是非生物的)的研究至关重要。糖皮质激素是否可以被新的药物取代是另一个在不久的将来需要解决的问题。除此之外，一个针对PMR患者的未来治疗靶点也被提及，它包括可能的临床、实验室、影像和结构靶点。未来我们需要进一步精确的定义缓解、复发和其他疾病状态，和开发用于诊断疾病的工具，并用于临床，以患者为中心进行临床试验和评估新疗法。