体重指数对多囊卵巢综合征患者促排卵妊娠结局的影响

张俊娣 刘兆华

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是以高雄激素血症、稀发排卵或无排卵、卵巢多囊样形态为基本特征的综合征，目前病因尚不明确，容易合并肥胖、月经紊乱、胰岛素抵抗、不孕等，虽然肥胖并不是PCOS的诊断标准，但肥胖在一定程度上会影响PCOS表型。本文采用2000年世界卫生组织(WHO)及有关肥胖专家针对亚太地区人口制定的体重指数分级标准，探讨体重指数对接受促排卵治疗的PCOS患者妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月至2020年1月在我科进行来曲唑联合HMG促排卵治疗的295例患者。根据2000年世界卫生组织(WHO)及有关肥胖专家制定的体重指数标准分为4组：低体重组(<18.5 kg/m2)20 例；正常体重组[18.5 kg/m2≤体重指数(BMI)<23.0 kg/m2]120例；超重组(23.0 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2)40例；肥胖组(BMI≥25.0 kg/m2)115例。

1.2 入选标准

1.2.1 诊断标准：采用鹿特丹标准诊断PCOS[1](包括：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现合并或仅存在高雄激素血症的生化表现；③超声提示每侧卵巢均有≥直径2～9 mm窦卵泡12个和(或)卵巢体积增加(>10 ml)；以上3条中满足其中2条并需除外其他导致雄激素水平升高的病因)。

1.2.2 纳入标准：①年龄<40岁；②子宫输卵管造影显示双侧输卵管通畅或至少一条输卵管通畅；③男方精液检查结果示正常或轻度少、弱精子症。

1.2.3 排除标准：①子宫畸形(如单角子宫、纵隔子宫)、子宫黏膜下肌瘤、子宫内膜息肉等子宫异常因素；②因输卵管梗阻或输卵管缺如等因素导致不孕；③既往病史提示患者有子宫内膜异位症、存在盆腔黏连、卵巢肿瘤或卵巢手术史；(4)合并肝肾功能异常、甲状腺功能异常及糖尿病病史。

1.3 促排卵方法 月经第5天开始口服5 mg/d，共5 d。月经第11～12天经阴道超声监测有无优势卵泡及数目，开始给予HMG肌内注射，1次/d，根据卵泡大小情况调整使用剂量，最大剂量≤225 U/d。当优势卵泡卵巢平均直径≥18 mm时给予HCG 8 000 U肌内注射诱发排卵，并指导同房，注射HCG 48～72 h后，采用经阴道超声监测患者优势卵泡是否已消失，必要时查血LH、E2、P水平协助判断排卵。排卵后给予黄体酮胶囊 2粒 2次/d，口服，共14 d。排卵后14 d抽血化验HCG升高者(HCG>5IU/L)诊断为生化妊娠，排卵后4周超声提示宫内孕囊者为临床妊娠，早期流产定义为妊娠12周之前的妊娠丢失。

1.4 基础性激素及空腹血糖测定：患者于月经第2～4天空腹抽血测定卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕激素(P)、抗苗勒氏管激素(AMH)、睾酮(T)、空腹血糖(FBG)、血清胰岛素(FINS)，采用稳态模型计算胰岛素抵抗指数(insulin resistance，IR)。

2 结果

2.1 4组激素水平比较 4组间E2水平有所不同，但差异无统计学意义(P>0.05)；超重组、肥胖组与正常体重组比较，BMI越大，LH与FSH比值越小，差异有统计学意义(P<0.05)，且BMI越大，T和IR也越大，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 4组激素水平及IR值比较

2.2 4组治疗情况比较 4组间促排卵率有所不同，但差异无统计学意义(P>0.05)；4组间生化妊娠率、临床妊娠率、自然流产率比较，低体重组与正常体重组比较临床妊娠率较低，生化妊娠率及自然流产率更高，但组间差异无统计学意义(P>0.05)，肥胖组、超重组临床妊娠率低于正常体重组，而生化妊娠率和自然流产率均高于正常体重组，且组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 4组PCOS患者妊娠结局比较 %

2.3 BMI与不同妊娠结局间logistic回归分析 logistic回归分析显示，调整混杂因素后，BMI是影响PCOS患者自然流产的独立危险因素[OR=1.08,95%CI (1.01,1.17),P<0.05]。见表3。

表3 BMI与不同妊娠结局间logistic回归分析

3 讨论

PCOS是育龄期女性最常见的一种复杂的内分泌及代谢异常疾病[2]，也是导致无排卵性不孕的最主要原因，92%～95%的无排卵性不孕患者被诊断为PCOS[3]。有文献报道肥胖与PCOS密切相关，PCOS不孕患者中40%～70%为超重或肥胖患者[4]，超重和肥胖患者发生PCOS的概率是正常体重者的4倍[5]，肥胖引起的胰岛素抵抗和高胰岛素血症可影响下丘脑-垂体-卵巢轴，引起促性腺激素紊乱，对不孕患者生殖潜能存在负面作用[6]。

PCOS患者内分泌代谢状态与其BMI相关，随着BMI的增加，PCOS患者内分泌代谢异常的发生率随之增加[7]。Lim等[7]研究显示PCOS患者中超重或肥胖人群与正常体重者相比，其T、空腹血糖、血清胰岛素及IR指数均较高。袁奔等[8]人认为肥胖型PCOS患者卵泡质量可能较正常体重者更差，因为研究人员发现肥胖型患者中单卵泡E2水平更低。Cassar等[9]的一项Meta分析显示，体重指数增加可以直接加重PCOS患者的胰岛素抵抗程度。同时有研究表明即使内脏脂肪量的增加也会增加胰岛素水平和胰岛素抵抗[10]，说明肥胖与PCOS患者的胰岛素抵抗有关。本研究显示随着体重指数的升高，T和IR值也逐渐升高，可能与肥胖与胰岛素抵抗有关。肥胖可通过各种机制引起胰岛素抵抗[11]，而胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症会增加卵巢和肾上腺素合成雄激素，进而增加血清中T浓度；较高的雄激素水平和高胰岛素血症亦会抑制性激素结合蛋白(SHBG)合成，从而导致循环中游离T和E2的升高，增加循环中T和E2活性，后者负反馈抑制下丘脑及垂体的分泌，使循环中的FSH和LH下降。

有研究显示，当体脂率>22%，女性正常的月经周期及生育功能才得以维持，当脂肪含量降到一定阈值水平以下后，月经失调、闭经、不孕等随之升高[12]。本研究中低体重组临床妊娠率、生化妊娠率及自然流产率较高，但差异无统计学意义(P>0.05)。据此，本研究认为低体重PCOS患者接受促排卵治疗后可能获得与正常体重PCOS患者同等的妊娠结局。另外，许多学者研究发现不孕患者往往伴有肥胖或超重[13,14]。有研究报道肥胖女性发生无排卵、多毛症的风险明显增加[15]。肥胖是PCOS患者的特征性临床表现之一，对患者的生殖功能产生负面影响[16]，使其出现月经不调、妊娠率降低及促排卵率降低。肥胖对PCOS患者妊娠结局的影响机制主要是影响下丘脑-垂体-卵巢轴，导致PCOS患者排卵功能障碍和月经异常的主要原因[17]。肥胖在以月经稀发和雄激素过多症为特征的多囊卵巢综合征的发病机制中也起着重要作用。肥胖增加了胰岛素抵抗及 PCOS，另外PCOS 中雄激素生成增加导致内脏脂肪沉积，进而加剧胰岛素抵抗和高胰岛素血症，导致肥胖—胰岛素抵抗—高雄激素血症—肥胖恶性循环的产生[18]。

在关于丹麦不孕女性的队列研究中证明了 BMI 的增加与生育率之间存在负相关[19]。值得注意的是，即使在没有排卵功能障碍的情况下，肥胖女性也会出现生育力降低。美国一项包括 7 000 多名女性的大型队列研究发现月经过多的肥胖女性生育力下降[20]。而荷兰一项包括超过3 000名月经正常肥胖女性的队列研究发现，当BMI 超过 29 kg/m2后，自然受孕的可能性呈线性下降。校正可能的混杂因素后，高BMI的女性每增加 1 kg/m2，妊娠率降低4%[21]。肥胖可能会延长诱导排卵的治疗时间，增加促性腺激素剂量，减少成熟卵泡和卵母细胞的数量，并增加周期取消率[22]。此外，肥胖可能对卵母细胞和胚胎质量产生负面影响。Esinler等[23]研究表明体重指数>30 kg/m2的不孕患者的成熟卵子数目明显减少，提示肥胖是影响卵子成熟的一项独立危险因素。受精、胚胎移植、植入和妊娠率与 BMI 的相关性较低，但肥胖会使取卵和胚胎移植程序更加困难[24]。研究表明，ART 周期中肥胖女性的流产风险增加。对这些研究的荟萃分析表明，无论采用何种受孕方法，BMI ≥25 kg/m2的女性流产率都显著增加[21]。有学者研究显示，肥胖患者多表现胰岛素抵抗，由于减少子宫内膜的黏附因子、胰岛素样生长因子结合蛋白I等原因导致流产率升高[25,26]。本研究结果显示：肥胖组、超重组临床妊娠率低于正常体重组，而生化妊娠率和自然流产率均高于正常体重组，此研究结果与多数研究结果一致，体重指数升高给不孕患者促排卵带来不利影响[27]。于艳松[28]发现PCOS患者通过适当增加运动和控制饮食降低体重后，其生殖能力获得一定程度的提高，同时代谢综合征的发生率得到降低，从反面说明体重指数过高不利于PCOS患者的生育能力。

综上所述，高BMI是导致PCOS患者获得不良妊娠结局的独立影响因素，对于肥胖的PCOS患者，通过调整生活方式、控制饮食、适当运动等方式科学减重后再进行促排卵助孕治疗可能有益于改善促排卵妊娠的结局。