2D-SWE、FIB-4指数联合肝脏生化指标在乙型肝炎肝硬化患者中的应用价值

吴英桂 刘映霞 陈培锦 陈桐榜 廖子昂

1.广东省潮州市人民医院感染科，广东潮州 521011；2.广东省潮州市人民医院心血管内科，广东潮州 521011；3.广东省潮州市人民医院彩超室，广东潮州 521011

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）在我国是常见病、多发病，因病毒持续存在引发肝组织慢性炎症坏死、纤维化，导致肝硬化、肝细胞癌，严重威胁患者身心健康。CHB的治疗主要依赖抗病毒药物，恩替卡韦疗效强、安全性高，被推荐为各类型CHB、乙型肝炎后肝硬化的首选药物[1-2]。既往在乙型肝炎肝硬化的诊疗中主要依靠实验室检查和超声监测病情，近年来二维剪切波弹性成像（2-D shear wave elastography，2D-SWE）发展迅猛，除诊断外已应用于肝纤维化程度的动态评估[3]，但其在评估肝脏炎症方面仍存在较大局限性[4]。肝纤维化4因子指数（fibrosis 4 score，FIB-4）是指南推荐的无创性肝纤维化程度评价指标[1]。本研究在常规肝脏生化指标的基础上，联合2D-SWE和FIB-4指数对乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗进行疗效评估，取得良好成效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1—12月在潮州市人民医院感染科就诊的乙型肝炎肝硬化患者共72例作为研究对象，其中男49例，女23例，平均年龄（37.29±9.21）岁。依据Child-Pugh分级分组：A级为代偿组（n=34例），男22例，女12例，年龄19～58岁，平均（36.76±10.52）岁，平均体重指数（22.63±2.95）kg/m2；B～C级为失代偿组（n=38例），男27例，女11例，年龄22～57岁，平均（37.76±9.47）岁，平均体重指数（22.84±2.42）kg/m2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究已取得本院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准：

纳入标准：①符合乙型肝炎肝硬化的诊断标准[1]；②年龄≥18周岁；③治疗期间未服用降酶药物；④对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：①合并心、肾、脑等重要脏器功能不全者；②合并恶性肿瘤及精神异常者；③病历资料缺失、拒绝配合者。

1.3 方法

①所有患者均给予恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，批号AAS3185）抗病毒治疗：0.5 mg qd口服。随访6个月，治疗前后进行血常规、肝脏生化等实验室指标及2D-SWE肝硬度值检查。②抽取清晨空腹静脉血6 ml，使用贝克曼DXH600检测血常规：血小板值（platelet，PLT），使用美国贝克曼全自动生化分析仪检测肝功能：谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）；并用化学发光法检测透明质酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前胶原（procollagen typeⅢ，PCⅢ）、层黏蛋白（laminin，LN）水平等指标。③2D-SWE肝硬度值：采用日立ALOKA ARIETTA850彩色多普勒超声诊断仪，腹部探头C1-6（频率3～5 MHz）。空腹取仰卧位，右上肢外展上抬，于肝右叶切面先行常规二维超声检查，图像清晰后切换到SWE模式，取样框4 cm×3 cm，上缘距肝包膜下约1 cm，选取直径约2 cm的感兴趣区获得肝脏弹性模量的肝硬度均值（kPa），检测5次取平均值。④FIB-4指数=（年龄×AST）/（PLT×ALT1/2）。

1.4 观察指标

采集治疗前后ALT、AST、PLT、HA、PCⅢ、LN、2D-SWE肝硬度值和FIB-4指数。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0统计学软件统计数据，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能和肝纤维化指标比较

治疗前失代偿组ALT、AST、HA、PCⅢ、LN明显高于代偿组，PLT低于代偿组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；治 疗 后 两 组ALT、AST、HA、PCⅢ、LN均较治疗前明显下降，组内和组间比较差异有统计学意义（P＜ 0.05），而PLT组内和组间比较差异均无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后两组LN组内比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能和肝纤维化指标比较（±s）

表1 两组患者治疗前后肝功能和肝纤维化指标比较（±s）

注 ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；PLT：血小板值；HA：透明质酸；PCⅢ：Ⅲ型前胶原；LN：层黏蛋白

ALT（U/L） AST（U/L） PLT（×109/L） HA（ng/ml） PCⅢ（ng/ml） LN（ng/ml）代偿组 34 治疗前 78.59±22.90 55.82±20.69 195.62±76.54 169.91±27.09 116.46±24.41 106.43±22.39治疗后 55.82±20.69 32.76±11.04 188.00±66.50 113.45±24.05 76.60±19.69 95.71±22.39 t值 4.135 5.410 0.438 9.752 7.166 2.189 P值 0.000 0.000 0.664 0.000 0.000 0.036失代偿组 38 治疗前 167.18±32.47 68.87±7.03 159.97±72.14 325.13±26.74 193.41±28.85 119.31±22.27治疗后 139.92±24.42 41.05±5.27 161.82±53.73 134.01±31.75 89.19±22.05 97.07±21.19 t值 3.716 17.541 -0.129 27.283 17.968 4.896 P值 0.001 0.000 0.898 0.000 0.000 0.000 t组间治疗前比较值 -13.485 -9.254 2.027 -24.419 -12.255 -2.443 P组间治疗前比较值 0.000 0.000 0.047 0.000 0.000 0.017 t组间治疗后比较值 -15.815 -9.254 1.824 -3.116 -2.560 -0.264 P组间治疗后比较值 0.000 0.000 0.073 0.003 0.013 0.792 n

2.2 两组患者治疗前后2D-SWE肝硬度值和FIB-4指数比较

治疗前失代偿组2D-SWE肝硬度值高于代偿组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），而FIB-4指数比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后两组2D-SWE肝硬度值和FIB-4指数均较治疗前下降，肝硬度值组内和组间比较差异均有统计学意义（P＜ 0.05），代偿组FIB-4指数治疗前后组内比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），而失代偿组FIB-4指数治疗前后组内比较差异有统计学意义（P＜ 0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后2D-SWE肝硬度值和FIB-4指数比较（±s）

表2 两组患者治疗前后2D-SWE肝硬度值和FIB-4指数比较（±s）

注 2D-SWE：二维剪切波弹性成像；FIB-4指数：肝纤维化4因子指数

组别 n 2D-SWE肝硬度值（kPa）FIB-4指数代偿组 34治疗前 6.66±1.24 1.29±0.80治疗后 4.50±1.33 1.14±0.98 t值 6.414 0.714 P值 0.000 0.480失代偿组 38治疗前 10.38±2.37 1.62±1.13治疗后 7.96±1.95 0.99±0.76 t值 4.411 2.749 P值 0.000 0.009 t组间治疗前比较值 -8.485 -1.420 P组间治疗前比较值 0.000 0.160 t组间治疗后比较值 -8.896 0.689 P组间治疗后比较值 0.000 0.494

3 讨论

肝硬化是肝纤维化的晚期阶段，我国由HBV导致的肝硬化占77%，有效抑制HBV复制可改善肝纤维化及患者的预后[1]。恩替卡韦耐药发生率低、不良反应小，抑制HBV复制和肝脏炎症，改善肝纤维化的效果已得到临床广泛肯定[5-6]。乙型肝炎肝硬化治疗中如何准确评估病情，对个体化治疗方案的制订及疗效监测具有重要意义。

肝穿刺活检是评估肝纤维化的金标准，但存在创伤大、并发症多、可重复性差等不足，目前主要应用于肝病的诊断，治疗阶段评估肝纤维化进程主要依赖肝功能、肝纤维化指标等[4]。血清ALT和AST在生理状态下低表达，肝细胞受损时可明显升高，其变化水平反映肝功能受损情况。CHB肝纤维化时组织学检查发现HA、PCⅢ和LN等肝纤维化标志物在肝细胞的堆积，随着病情的进展可在血液中检出[5]。本研究结果提示，恩替卡韦抗病毒治疗后代偿组及失代偿组患者ALT、AST与HA、PCⅢ、LN均呈同步改善，其中失代偿组LN改善更为显著。

常规彩超可直接观察肝脏形态和大小、肝实质、肝内血管的内径及流速等，并有无创、无辐射、费用低、可重复性高等优势，临床应用十分广泛[6]，但评价早期肝纤维化敏感度不足，不利于肝硬化患者早期诊治[7]。2D-SWE利用剪切波传播速度快的特点，避免非目标区域干扰对肝脏硬度精准测定，近年来逐渐成为研究热点[8-9]，但针对肝硬化纤维化分期的研究较少。崔艾琳等[10]将2D-SWE的弹性模量值10.80 kPa作为诊断肝纤维化S2～S3期与S4期的截断值，敏感度为100%，特异度为84.43%。本研究结果提示，乙型肝炎肝硬化患者肝脏生化指标与2D-SWE肝硬度值在恩替卡韦抗病毒治疗后均有不同程度的改善，提示2D-SWE肝硬度值与肝功能代偿情况密切相关，能客观评价肝纤维化改善程度。

FIB-4指数纳入年龄、PLT、AST、ALT进行计算，可反映肝脏的纤维化程度，研究发现其在无创血清学模型诊断肝纤维化时表现优良，一定程度上能够代替肝活检[11-12]。慢性乙型肝炎防治指南推荐FIB-4指数＞ 3.25诊断显著肝纤维化的阳性预测值、特异度与肝活检的一致性均较高，可协助肝纤维化的诊断[13]。本研究发现FIB-4指数在乙型肝炎肝硬化患者疗效评价中与2D-SWE肝硬度值、肝脏生化指标具有良好相关性，在肝脏活检、无创肝硬度检查等医疗资源有限的基层单位可推广应用于肝纤维化疗效评价。

目前临床上主要采用ALT评价肝脏炎症程度，但事实上部分ALT未升高的患者肝脏已有长期炎症反应，甚至严重肝纤维化或肝硬化，亟须探索转氨酶以外的无创性炎症指标指导早期抗病毒治疗。从FIB-4指数计算公式可推测PLT越低，FIB-4指数越高，肝纤维化程度越严重。近年来的研究发现，血小板除止血功能外，还作为炎症免疫细胞通过多种活性物质介导炎症和免疫反应，与动脉粥样硬化、肿瘤、脓毒血症、自身免疫病等许多疾病密切相关[14]。FIB-4指数对自身免疫性肝病患者肝脏炎症坏死程度有预测意义，对严重炎症坏死的预测价值更高[15]。本研究结果显示，两组患者PLT治疗前组间比较差异有统计学意义（P＜ 0.05），而治疗后组内和组间比较差异均无统计学意义（P＞ 0.05）；两组患者治疗前FIB-4指数组间比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），而失代偿组治疗后FIB-4指数较治疗前差异有统计学意义（P＜ 0.05），代偿组则差异无统计学意义（P＞ 0.05）。以上结果提示乙型肝炎肝硬化失代偿期患者抗病毒治疗后肝纤维化程度减轻、血小板值提升、FIB-4指数改善较代偿期更为显著，此结果是否与肝脏炎症程度的减轻相关，今后可结合肝脏病理进一步求证。

综上所述，2D-SWE、FIB-4指数具有无创、经济、简便、可重复等优势，联合常规生化指标可更好地评价乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化程度，值得在临床推广应用。其中2D-SWE肝硬度值作为定量指标更能客观反映肝纤维化改善程度，而FIB-4指数更适用于医疗资源有限的基层单位。本研究不足之处在于样本量较小，观察期较短，未纳入肝脏病理以进一步评估炎症程度，有待下一步大样本、多中心的研究进行验证2D-SWE和FIB-4指数的应用价值。