植物类中药材生产过程中质量安全研究进展

沈燕　仲建锋　黄亚威　郑尊涛　卢莉娜　高美静　卢飞　张志勇

摘要： 中药在保护人类健康方面发挥着关键功能，中药材作为中药生产中不可或缺的环节，其质量安全备受关注。影响中药材质量安全的因素根据其源头不同包括农药残留、重金属污染和真菌毒素残留等。本文综述了这3种影响中药材质量安全因素及其限量标准与检测方法等方面的新近研究进展，全面分析了这3种质量安全因子国内外限量标准及检测方法的差异，并提出了合理的改进提升措施。以期为有效防控中药材的质量安全风险提供指导，为中药材质量安全控制体系的建立与完善提供有益的参考。

关键词： 中药材;农药登记;农药残留;重金属污染;真菌毒素;限量标准

中图分类号： R282.4 文献标识码： A 文章编号： 1000-4440（2022）01-0268-10

Abstract： Chinese herbal medicines （CHMs） play important roles in protecting human health. As an important part of traditional Chinese medicine， its quality and safety have attracted much attention. The factors affecting the quality and safety of CHMs mainly include pesticide residues， heavy metal pollution and mycotoxin residues according to their sources. The paper reviewed new research progress of these three factors affecting the quality and safety， limit standards and detection methods in CHMs. Moreover， the differences in limit standards and detection methods of these factors at home and abroad were comprehensively analyzed， and reasonable improvement measures were proposed. These results can provide guidance for the effective prevention and control of quality and safety risks of CHMs， and provide a useful reference for the establishment and improvement of the quality and safety control system of CHMs.

Key words： Chinese medical herbs;pesticide registration;pesticide residue; heavy metal contamination;mycotoxins;limit standard

中藥以其特殊的疗效、充足的资源、微弱的毒副作用等优点，在保护人类健康方面具有举足轻重的作用，越发受到各国的关注[1]。根据世界卫生组织（WHO）的推测，全球大约75%的人口主要依靠传统医药，其中大部分使用中药材浸提物或其有效成分[2]。中药材在推动中国医药事业与健康产业发展过程中功不可没，其中植物类中药材所占比例近90%[3]。中药的兴盛引起中药材需求用量的剧增，截至2017年底，中国常年成片栽培的中药材超过300种，面积为2.00×106 hm2，比上世纪50年代提高了30多倍，品种和面积均达到史无前例的水平[4]。

植物类中药材除了在医药领域大规模使用外，在植物源化合物、香水、化妆品、营养物和调料生产等方面也有不同程度的应用[5]。植物类中药材在国际市场上的需求旺盛，WHO预测市场需求将从当前的6.20×1010美元涨到2050年的5.00×1012美元[6]。全球大约70%的中药材源自中国和印度，主要的出口市场有欧盟、美国、加拿大、澳大利亚、日本和新加坡等，而新兴的市场包括中国、巴西、阿根廷、墨西哥和印度尼西亚等[7]。中国中药材主要以中药材或饮片等产品样式进行国际贸易，2017年进出口贸易额为4.63×109美元，其中出口3.40×109美元，进口1.23×109美元[8]。

随着中药材市场需求的不断上涨，其生产过程中的质量安全问题必将引起人们的高度注意。影响这些中药材质量安全的因素包括农药、重金属和真菌毒素等外源性污染[9]。这些质量安全因子可能在中药材种植、储藏和加工等生产过程中积聚，并可能对人们健康产生负面影响[5]。本文就目前影响中药材质量安全的主要风险因子及其限量标准与检测方法进行分析与总结，以期为高效防控中药材的安全风险提供指导，为中药材质量安全控制体系的建立与改善提供有价值的参考。

1 影响中药材质量安全的因素

1.1 农药残留

现代农业生产中使用农药是为了保护作物免受病虫草害的侵袭或调节植物生长，并提高收获庄稼的质量和产量[10]。中国种植的中药材有数千种之多，但是登记用于中药材的农药种类却很少。查询中国农药信息网可知，截至2021年9月，完成农药登记的中药材有人参（Panax ginseng）、枸杞（Lycii Fructus）等20种[11]。中药材上登记的农药种类与目前实际生产的需求尚有一定的差距，需补充完善。

市场上常用的有机氯（Organochlorine pesticides，OCPs）、有机磷（Organophosphate pesticides， OPPs）、拟除虫菊酯类（Pyrethroid pesticidess，PYPs）、氨基甲酸酯类（Carbamate pesticides，CMPs）农药在中药材生产过程中均或多或少地被使用，也是中药材上农药残留检测的关注目标[12]。OCPs属含氯的化合物，包含六六六（BHC）、滴滴涕（DDT）、五氯硝基苯（PCNB）和百菌清等，降解速度慢，导致其在土壤中残留严重[13]。OPPs为磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物，如乐果、敌敌畏、毒死蜱、马拉硫磷等，其中高毒性类型易破坏土壤结构[14]。PYPs是以天然除虫菊酯为基础衍生的一类杀虫剂，长期施用可导致生态环境遭受不可逆的破坏[15]。CMPs是在氨基甲酸酯类化合物的基础上衍生而来，对人体的危害跟OPPs相似，可抑制体内乙酰胆碱酯酶，导致乙酰胆碱的累积而中毒[16]。因此，中药材上农药残留问题不容忽视，除了影响中药的品质与使用安全，长期接触还可引起致癌、致畸和致突变的“三致”作用等危害[17]。此外，农药残留也可能对当地环境和生态系统造成潜在危害[18]。

1.2 重金属污染

中药材中常见的重金属包括铅（Pb）、汞（Hg）、镉（Cd）、铜（Cu）等，砷（As）虽不属重金属，但来源和危害与重金属相似，通常也归为一类[19]。作物生长过程中，污染水灌溉、农药和化肥等投入品的施用、农业地区快速工业化和城市化是其遭受重金属污染的主要原因[20]。

Pb和Cd不是植物与人体所必需，持续接触Pb会影响生殖、肾及神经系统的正常功能，长期接触Cd会导致认知能力降低、骨折、生殖缺陷和糖尿病等[21]。虽然Cu是人体所需的微量元素，但超量摄取会引起皮炎、腹痛、恶心、腹泻、呕吐和肝损伤等非致癌性症状[22]。As和Hg会损害肺、神经、肾脏和呼吸系统，并诱发皮肤病变等，长期接触As可能会增加患癌、肾功能障碍和免疫系统疾病的风险，长期接触Hg会对中枢神经系统产生剧烈影响，会对多个器官产生病变[23]。可见，中药材上重金属超标会对人体的代谢和生理功能造成不同程度的损伤。

1.3 真菌毒素污染

中药材在生产过程中易受到真菌感染，从而产生真菌毒素（Mycotoxin）[24]。中药材上容易发现的真菌毒素有黄曲霉毒素（Aflatoxin，AF）、赭曲霉毒素（Ochratoxin，OT）、伏马毒素（Fumonisin，F）、脱氧雪腐镰刀菌烯醇（Deoxynivalenol，DON）、玉米赤霉烯酮（Zearalenone，ZEN）和展青霉素（Patulin，PAT）等[25]。这些真菌毒素主要种类的结构式和分子式如图1所示。

AF是黄曲霉（Aspergillus flavus）与寄生曲霉（A. parasiticus）的次级代谢产物，常见种类诸如AFB1、AFB2、AFG1、AFG2、AFM1和AFM2等，其中AFB1剧毒，其毒性大约是砒霜的68倍，极值情况下可致人死亡[26]。OT主要由赭曲霉（A.ochraceus）、炭黑曲霉（A.carbonarius）和纯绿青霉（Penicillium verrucosum）代谢而产生，包括OTA、OTB和OTC等，以OTA毒性最大[27]。OTA可致人类产生肾、肝毒性，免疫毒性以及致癌、致畸性等[28]。F主要为串珠镰刀菌（Fusanum moniliforme）产生的代谢产物，包括FB1、FB2和FB3等，以FB1毒性最强，污染最普遍[29]，FB1可导致食道癌、肝脏和肾脏疾病等[30]。DON（又称呕吐毒素）主要由禾谷镰刀菌（F. graminearum）和黄色镰刀菌（F. culmorum）产生的一种有毒次级代谢产物，可致哺乳动物产生神经、免疫、细胞和遗传毒性等[31]。ZEN是由多种镰刀菌产生的次级代谢产物，影响动物生长发育，破坏生殖、肝脏和免疫系统，造成氧化损伤，诱发肿瘤等[32]。因此，真菌毒素不仅会严重地影响了中藥的质量与使用安全，而且会极大地损害了人们的健康。

2 中药材质量安全影响因子限量标准的现状

2.1 中药材农药残留限量标准

中药材农药最大残留限量（Maximum residue limit， MRL）标准的制定从根本上保障了安全生产和人们健康，也推进了中药材国际化进程[33]。欧、美、日等发达国家均制定了严格的MRL标准，《欧洲药典》（EP9.0）和美国药典（USP41-NF36）都制定了76项关于OCPs、OPPs与PYPs的MRL标准[34]。《日本药方局》（JP17）规定BHC和DDT在中药材上的MRL均为0.2 mg/kg[35]。《韩国药典》（KP10）制定了近200种中药材上农药MRL标准，其中BHC为0.2 mg/kg，DDT为0.1 mg/kg[36]。

中国中药材农药MRL标准的制订较晚，主要有《中华人民共和国药典》、（简称《中国药典》）和WM/T 2-2004《中国药用植物及制剂外经贸绿色行业标准》（简称《外经贸绿色行业标准》）。《中国药典》是中国中药材质量安全体系的核心部分，2020年版《中国药典》已正式实施，规定了人参、西洋参（Panax quiquefolium）、红参（Talinum paniculatum）、黄芪（Astragali radix）和甘草（Glycyrrhiza uralensis）中OCPs的限量标准，并且明确了BHC和DDT等33种禁用农药MRL的要求[37]。《外经贸绿色行业标准》是中国药用植物开展国际贸易的安全标准之一，规定了药用植物中4项OCPs的MRL[38]。

《中国药典》2020版中规定了22种OCPs的MRL，虽然中国规定的标准与欧、美等发达国家相近甚至更严格（表1），但是仅对上述5种中药材做了限量要求，而欧、美、日、韩药典则要求所有中药材都要满足农药MRL的规定。可见，与国外中药材上农药MRL相比，中国的相关标准制定工作还需进一步提升。

2.2 中药材重金属限量标准

由于重金属对人体健康具有潜在的威胁，因此，多数国家或组织在中药材上制定了相当严格的重金属限量标准（表2）。欧、美、日等国家和WHO均制定了中药材的重金属限量标准[10， 39]。国内颁布实施的《外经贸绿色行业标准》对中药材重金属限量已有确切要求[39]。2020版《中国药典》[37]分别对人参、山楂（Crataegus pinnatifida）、枸杞、金银花（Lonicera japonica）、黄芪、三七（Panax notoginseng）、白芷（Angelica dahurica）、葛根（Pueraria lobata）和当归（Angelica sinensis）等18种中药材制订了重金属限量标准：Pb为5 mg/kg、Cd为1 mg/kg、As为2 mg/kg、Hg为0.2 mg/kg和Cu为20 mg/kg（表3）。从已颁布的限量标准来看，中国中药材重金属限量标准与欧美日等国相当。但欧、美、日囊括的中药材种类更多，如日本规定了超过100种中药材的重金属限量标准，而中国仅针对28种中药材进行了限量规定[40]。

2.3 中药材真菌毒素限量标准

由于真菌毒素对相关食品和饲料产生危害影响，多个国家制定了其在食品和饲料中的限量标准[25]。然而，各国在中药材有限量标准的真菌毒素目前仅有AF和OTA，AFB1的限量范围为2～6 μg/kg，总AF为4～20 μg/kg，而OTA则为15～80 μg/kg（表3）。

欧盟（EU Regulation 1881/2006）对5种中药材AFB1限量设为5.00 μg/kg，总AF为10.0 μg/kg（表3）[41]。而《欧洲药典》（EP9.0）则更严格，AFB1为2.00 μg/kg，总AF为4.00 μg/kg[24]。《美国药典》（USP41-NF36）规定中药材中AFB1的限量为5.00 μg/kg，总AF为20.0 μg/kg[42]。日本药典（JP17）规定了中药材中总AF的限量为10.0 μg/kg[42]。欧盟规定姜（Zingiber offcinale）和甘草中OTA的限量为15～80 μg/kg[41]。《中国药典》（2020年版）规定陈皮（Citrus reticulata）、莲子（Nelumbo nucifera）、决明子（Cassia obtusifolia）、大枣（Ziziphus jujuba）等24种中药材中AFB1限量为5.00 μg/kg，总AF为10.0 μg/kg[37]（表3）。《外经贸绿色行业标准》规定中药材中AFB1的限量为5.00 μg/kg，总AF为20.0 μg/kg[39]。欧、美、日等真菌毒素的限量标准实施较早，但包括的中药材种类有限，国内标准体系经多次修订后正在迎头赶上[43]。

3 中药材质量安全影响因子检测方法

3.1 中药材农药残留检测方法

中药材上残留农药种类广且多为微、痕量级，应全面考虑检测方法的高效性、通用性、灵敏性和专属性，常用检测方法有色谱法和色谱-质谱法[44]。色谱法主要包括气相色谱法（GC）、高效液相色谱法（HPLC）、超高效液相色谱法（UPLC）和超临界流体色谱法（SFC）等。气相色谱法检测时针对不同类型的农药挑选不同的检测器，含卤素的农药可用电子捕获检测器（ECD），含氮、磷的农药采用氮磷检测器（NPD），含硫、磷的农药采用火焰光度检测器（FPD）。HPLC适用于极性强、难挥发、沸点高且高温下易分解农药的残留检测[38]。质谱包括一级（MS）与二级质谱（MS/MS）2种，色谱-质谱法联合了色谱的分离能力强与质谱的鉴定结构准确的特点，适用于同时定性、定量分析多种农药残留[45]。近年来中药材上常见的检测方法及所测出的残留农药种类见表4，结果显示检出的农药多为杀虫剂和杀菌剂，GC-MS/MS和UPLC-MS/MS联合使用可以同时检出数百种农药，也是当前中药材农药残留分析使用较多的技术。

3.2 中药材重金属检测方法

目前中药材重金属检测方法主要以仪器分析为主，包括原子荧光光谱法（AFS）、原子吸收光谱法（AAS）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）和电感耦合等离子原子发射光谱法（ICP-OES）等[46]。

采用AFS对丹参（Salvia miltiorrhiza）、黄芪、枸杞、当归中三价As和总As含量进行检测，通过对认证标准样品桃叶（GBW82301）和稻花（SRM 1568a）的分析验证了该方法的准确性，这为中药材中As含量的测定提供了精确可靠的方法[47]。通过AAS法测定波兰各地收集到的薄荷（Mentha canadensis）和洋甘菊（Anthodium chamomillae）中Cd、Cr、Ni和Pb的含量，结果表明它们在这2种中药材中的含量均低于WHO标准[48]。ICP法能连续测定多种重金属且污染小，是中药材中痕量重金属检测常用的方法。采用ICP-MS法对全国收集的883批10种根茎类中药材中Pb和As的残留量进行检测，结果显示巴戟天（Morinda officinalis）中Pb含量平均值超标[49]。采用ICP-MS法为对全球1 773份中药材样品中Cd、Pb、As、Hg和Cu含量进行检测，结果显示30.51%的样品中至少有1种重金属超过《中国药典》的MRL标准[50]。ICP-OES具有检出限低、精密度高、线性范围宽、可同时检测多种元素等特点，填补了AFS应用范围窄与AAS不能同时检测多种元素的不足[51]。采用ICP-OES法同时快速检测巴西各地10种中药材中As、Cd、Cr、Cu、Mn、Ni、Pb和Zn的含量，结果表明该方法精准可靠[52]。

3.3 中药材真菌毒素残留检测方法

真菌毒素的检测方法可分为快速筛选法和定量确证法2大类。快速筛选法包括酶联免疫法（ELISA）和胶体金免疫层析法（GICA）等;定量确证法包含薄层色谱扫描法（TLC）、GC、HPLC以及HPLC-MS等[65]。

ELISA和GICA均属于免疫分析方法，具有特异性高、快速简便等优点，适用于大量样品的快速筛查[66]。TLC由于低成本且无需贵重仪器，因此有时会用来分离和筛选复杂混合體系中的真菌毒素[67]。GC、HPLC和HPLC-MS等方法在真菌毒素检测上同样也适用。此外，由于AF和OTA本身发荧光，因此可用配备荧光检测器（FLD）的HPLC来检测。HPLC-FLD是使用最频繁的中药材AF检测方法，已被多国药典推荐[42]。HPLC-MS/MS是近年来使用较多的另一定量分析方法。目前中药材真菌毒素常用检测方法及检出的毒素见表5，发现HPLC-FLD和HPLC-MS/MS是应用较多的分析方法。

4 总结

中药材作为中国独特的医药资源，在保障人民群众生命健康、促进经济发展等方面至关重要[68]。随着人们对中药的广泛应用，其质量安全问题也愈发引起高度重视。影响中药材质量安全的因素除了上述农药残留、重金属污染和真菌毒素残留外，其他如二氧化硫[69]、多环芳烃[70]、塑化剂[71]等污染也应引起重点关注。虽然目前关于中药材质量安全因子的限量标准和检测方法研究取得了一定的进步，但是还有一些不容忽视的问题值得深入思考和亟待解决。

首先，针对目前中国中药材上农药登记种类较少，MRL覆盖不全，并且农药残留污染突出的问题，可通过加强源头控制、发展农药残留降解技术、增加农药登记品种、修订限量标准体系等手段逐渐完善[34]。另外，中药材上残留农药多样且基质成分复杂，开发简单快速、高效灵敏的多种农药残留检测技术有利于提高农药残留的监管水平。其次，中药材上产生真菌毒素的菌株多样，应根据其生长特征及储存条件提出合理的预防措施，从源头上控制毒素的产生，同时大力发展绿色、安全的全程管控技术。并在原有基础上研发多种真菌毒素残留高效检测技术，迫切需要构建能够同时检测多种毒素的运行体系。目前HPLC-MS/MS等检测方法虽然可以同时检测几种乃至十几种真菌毒素，但是开发高效快速的方法能节省更多时间和精力。第三，中药材重金属污染易受到生产过程中环境的影响，种植过程中应管理外界环境和合理使用投入品，储藏运输过程中避免使用含重金属的各类物品。与此同时，传统检测方法易受到痕量检测损失、仪器贵重、检测范围窄等影响，加速探索低价快速、仪器依赖性低的检测新方法，拓宽新方法的适用范围，这也是中药材上重金属检测方法优先发展的方向[40]。总之，不但要从中药材各生产环节上防控各项质量安全影响因子的发生，规范生产过程并注意实时监管，而且还要保证质量安全影响因子限量标准和检测技术的科学性和先进性，为建立中药材质量安全控制体系提供强有力的技术支撑。

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（責任编辑：张震林）

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