昆虫Toll与IMD信号通路研究进展

齐小浪 杜娟 李尚伟 黄海

摘要：昆虫抗菌肽是昆虫体液免疫产生的天然免疫因子，受Toll信号通路和IMD信号通路的调控。Toll信号通路主要是昆虫细胞对革兰氏阳性菌和真菌的免疫应答，而IMD信号通路主要参与细胞对革兰氏阴性菌的免疫反应。Toll和IMD信号通路中存在多种调节免疫反应的正、负反馈信号因子。两条信号通路都始于信号通路上游的模式识别受体识别病原微生物表面的病原相关分子模式，经过信号因子级联反应传递信号，于信号通路下游转录因子进入细胞核，激活体液免疫相关基因的表达。

关键词：病原相关分子模式;模式识别受体;信号级联;转录因子

中图分类号：Q963

文献标识码：A

文章编号：1008-0457（2022）02-0044-007

国际DOI编码：10.15958/j.cnki.sdnyswxb.2022.02.007

抗菌肽（antibacterial peptide，ABP）又称抗微生物肽（ antimicrobial peptides，AMPs ） 或肽抗生素（peptide antibiotics），现多用AMPs一词。抗菌肽广泛存在于脊椎动物和无脊椎动物、植物以及细菌和真菌中，是大多数生物对抗病原体入侵的天然防御屏障。这些相对较小（ 分子量< 10 kDa ） 的阳离子两亲活性多肽，长度、序列和结构可变，理化性质稳定、水溶性好、 热稳定，对革兰氏阳性菌（Gram-positive，G+）、革兰氏阴性菌 （Gram-negative，G-）、真菌、病毒、原生动物及癌细胞具有广谱活性 [1-2]。截止2020年7月，美国内布拉斯加大学医学中心的抗菌肽数据库（http：//aps.unmc.edu/AP/）收录了来自6个界的共计3236个抗菌肽，其中358个来自细菌，5个来自古生菌，8个来自原生生物，20个来自真菌，360个来自植物，还有2401个来自动物（包括一些合成肽）。

多细胞生物常遇到病原生物的侵染，尽管昆虫缺乏经典意义上的适应性免疫系统，但人们早已认识到，它们也拥有强大的抗感染手段。昆虫作为地球上最繁盛的生物种群，仅仅依靠先天免疫反应来抵抗病原微生物感染。昆虫的先天免疫主要有血细胞介导的细胞免疫和脂肪体介导的体液免疫。昆虫体液免疫反应主要为刺激脂肪体产生细胞外分子（如抗菌肽）和级联酚氧化酶源激活系统发生黑化反应。昆虫体液免疫主要由Toll、IMD （immune deficiency）、JNK（c-Jun N-terminal kinase）和JAK-STAT （Janus kinase/signal transducers and activators of transcription）信号通路调节，研究显示诱导细胞外分子产生的关键转录因子主要集中在Toll和IMD信号通路，而JNK通路与发育、代谢调节及应激反应有关，JAK/STAT通路主要参与细胞分化、存活和增殖过程[3-4]。即昆虫抗菌肽基因的表达由Toll和IMD （immune deficiency） 信号通路调节，两条信号通路均激活NF-κB 转录因子，启动AMP 和其他效应分子基因的表达[5]。Toll信号通路介导和调控由G+菌和真菌引起的昆虫体内免疫反应[6-7];而IMD信号通路介导和调控由G-菌引起的体内免疫反应[8-9]。

先天免疫系统由模式识别分子（受体）介导，该分子识别病原体中存在但宿主中不存在的保守分子模式（配体），例如G-菌的脂多糖（ LPS ）、G+菌的脂磷壁酸、G+和G-菌的肽聚糖（ PGN ）、真菌的β-1，3-葡聚糖（β-1，3-glucan）以及细菌和病毒的DNA和RNA。配体识别后，模式识别分子激活或调节各种免疫反应，包括脊椎动物的获得性免疫也是如此[10]。在Toll和IMD信号通路中，信号分子的传递分别降解细胞质中的Cactus和Relish，释放出的转录因子作用于靶标基因位点，继而调节抗菌肽基因的表达[11-12]。本文综述体液免疫的Toll和IMD信号通路中的关键调控信号分子以及这两条通路如何调控昆虫抗菌肽基因的表达。

1模式识别受体

模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR）是指存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）[13]的受体分子。PRR由胚系基因编码，组成性表达，能引起快速应答和識别各种病原体。PRR具有调理、活化补体、吞噬、启动细胞信号转导和诱导细胞凋亡等生物学功能。与Toll和IMD信号通路相关的PAMP主要有LPS、DAP-type PGN（二氨基庚二酸型肽聚糖）、Lys-type PGN（赖氨酸型肽聚糖）和β-1，3-glucan。昆虫细胞中与这两条通路相关的PRR主要包括肽聚糖识别蛋白（peptidoglycan recongnition protein，PGRP）、革兰氏阴性菌结合蛋白（Gram negative binding protein，GNBP）和Spatzle蛋白。

1.1肽聚糖识别蛋白

PGRP是一类存在于大多数动物体内的模式识别蛋白，从昆虫到哺乳动物高度保守，包含一个C-端PGRP结构域，约有165个氨基酸残基。根据其结构，肽聚糖识别蛋白分为长型（PGRP-L）和短型（PGRP-S），短型具有信号肽，均为分泌型胞外蛋白;长型可以是胞内、胞外或跨膜蛋白。一些酶促PGRP （例如PGRP-LB、PGRP-SC和PGRP-SB） 能从多糖链上去除肽，将肽聚糖切割成非免疫刺激片段。PGRP要么通过肽聚糖调节免疫反应，要么作为杀菌分子。相反，非酶促PGRP （例如PGRP-LC、PGRP-LE和PGRP-SA ）无酶活性，但保留了结合肽聚糖的能力。非酶促PGRP通常作为PRR起作用，介导依赖于微生物配体的下游信号活化。果蝇有19个PGRP基因，编码13种已知蛋白质，它们执行多种防御功能[14]。果蝇PGRP-SD是跨膜受体PGRP-LC上游所需的分泌型模式识别受体，通过促进肽聚糖重新定位到细胞表面来增强IMD信号通路的激活信号[15]。PGRP-LC是一种跨膜受体，通过胞外PGRP结构域结合PGN，并通过激活IMD所需的胞内结构域与IMD相互作用[16]，促进果蝇Relish蛋白复合体的加工和核定位。果蝇PGRP-SA和PGRP-SD用于激活Toll信号通路。PGRP-SA存在于血淋巴中，与G+菌肽聚糖结合后能够和PGRP-SD以及GNBP1共同作用于Spatzle前体激活酶，剪切后的Spatzle可激活Toll通路，生产抗菌肽杀死细菌。

1.2G-菌结合蛋白

GNBP是昆虫体内对入侵病菌具有识别和结合能力的一种模式识别蛋白，是激活Toll通路上的一种结合蛋白，与细菌β-1，3-葡聚糖酶具有序列同源性[17]。Lee等[18]在1996年首次從家蚕（Bombyx mori）血淋巴中分离出一种可以结合G-细胞壁的蛋白GNBP。GNBP蛋白可以糖基化，这是参与细胞—细胞粘附或识别的共同特征。果蝇有3种不同的GNBP，GNBP1和GNBP2通过与PGRP-SA相互作用，参与激活抗G+菌感染的Toll信号通路，而GNBP3参与抗真菌感染免疫反应[19]。

1.3Spatzle蛋白

Spatzle是一种存在于血淋巴中的胞外细胞因子样蛋白[20]。细胞合成和分泌出来的Spatzle蛋白是无活性的二聚体前体（pro-Spatzle），由一个25 kDa的前结构域和一个14 kDa的C-端半胱氨酸结构域（C-106）组成。Toll通过其配体Spatzle的酶切形式激活。pro-Spatzle通过丝氨酸蛋白酶Easter介导的蛋白水解切割产生Spatzle，在胚胎背轴形成过程中，Spatzle被母体提供的Easter切割。而在感染后，Spatzle加工酶激活Spatzle。Spatzle的双重激活是通过两种相似但不同的丝氨酸蛋白酶的时空差异表达来实现的。丝氨酸蛋白酶形成许多肽酶，参与消化、凝血、受精、免疫反应和胚胎发育等生命活动过程。在蛋白水解级联时，它们可以介导对生理或外来刺激的快速局部反应，其中两个级联反应切割Spatzle从而激活Toll受体[21-22]。

2Toll和IMD信号通路中的信号分子

Toll信号通路包括Grass（Gram-positive specific serine protease）、SPE（Spatzle processing enzyme）、Spatzle、ModSP（modulator serine proteases）、SPE（Spatzle processing enzyme）Toll、MyD88（myeloid differentiation factor 88）、Tube、Pelle、Cactus和Dorsal/DIF（differentiation-inducing factor）等信号分子。IMD信号通路包括IMD、FADD（fas-associated death domain）、DREDD（death-related ced-3/Nedd2-like protein）、TAK1、TAB2（TAK binding 2）、IKK和Relish等信号分子。

2.1Toll通路中的信号分子

昆虫Toll受体是一类I型跨膜蛋白，可分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分。其胞外区具有亮氨酸重复基序，胞内区保守序列与白细胞介素-1受体的胞内区保守序列高度同源，被称为Toll白细胞介素1受体 （Toll IL-1 receptor，TIR） 结构域。Toll的上游配体是具有活性的Spatzle，而它又通过其TIR结构域招募下游信号分子MyD88[23-24]。昆虫Toll受体作为先天免疫系统的一个重要成员，主要是将胞外识别蛋白探测到的危险信号传递到胞内，从而激活昆虫的先天免疫应答。

Grass（Gram-positive specific serine protease）是Toll信号通路上游中一种具有发夹结构的丝氨酸蛋白酶，SPE（spatzle processing enzyme）是一种Spatzle加工酶，髓样分化蛋白（myeloid differentiation protein 88，MyD88）具有3个主要结构域：死亡结构域（death domain，DD）、中间结构域和Toll白细胞介素1受体结构域。N-端的死亡结构域通过同型蛋白互作与白介素1受体相关激酶（IL-1 receptor-associated kinase，IRAK）家族成员相联系;C-端TIR与其他包含该结构域的蛋白相互作用[25]。Tube蛋白的N-端含有死亡结构域，C-端结构域包含5个重复的由8个氨基酸残基组成的基序。Pelle是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包含一个C-端的催化域和一个N-端的调节域，此结构域含有类似Tube那样的死亡结构域。Tube直接与Pelle相互作用，它们形成一个蛋白复合物而发挥作用[26]。Cactus与哺乳动物的κB抑制蛋白 （inhibitor of kappa B，IκB） 同源，包括酸性反式激活结构域（acidic transactivate domain，ATAD）、锚蛋白重复结构域（ankyrin repeats）和脯氨酸/谷氨酸/丝氨酸/苏氨酸结构域（proline/glutamic acid/serine/threonine domain，PESTD）[27]。Dorsal/DIF （dorsal-related immunity factor） 属于核转录因子NF-κB/Rel蛋白，被Cactus维持在细胞质内，Cactus磷酸化后导致其降解，释放Dorsal/DIF，从细胞质移位到核内，启动抗菌肽基因表达[28-29]。

2.2IMD通路中的信号分子

IMD基因控制果蝇的免疫防御，IMD受体蛋白作为受体近端接头起着中心作用，直接与PGRP-LC或PGRP-LE受体以及FADD相互作用。介导G-的免疫反应，编码一种类似于哺乳动物RIP （receptor interacting protein）蛋白的死亡结构域，IMD蛋白在激活NF-κB和细胞凋亡中发挥作用[30]。IMD信号传递的主要结果不是细胞因子，而是抗菌肽的产生[31]。FADD是一种含死亡结构域的衔接蛋白，与Fas的死亡结构域相互作用并引发细胞凋亡，故名Fas相关死亡域蛋白[32]。DREDD是一种与细胞凋亡相关的蛋白酶，是IMD信号通路中必不可少的酶，转录因子Relish的激活依赖于DREDD[33]。TAK1 （transforming growth factor β-activated kinase 1）是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族成员，它是一种必不可少的中间调节物，将来自受体复合物的上游信号传递到下游的MAPKs或NF-κB[34]。IKK （IκB kinase） 复合物由2个催化亚基 （IKK1和IKK2） 和1个调节亚基 （IKKγ）组成。IκB被IKK复合物磷酸化后就发生降解，引起NF-κB家族转录因子释放和活化。Relish是一种类似于哺乳动物p100和p105的NF-κB前体蛋白，与pl00或pl05加工不同，Relish由蛋白内切酶激活，然后转移到细胞核中，在细胞核中驱动高水平的（ 100倍或更多） 抗菌肽基因表达。Relish为一个二组分蛋白，具有IκB蛋白家族特征，由N端的Rel同源结构域 （RHD）和C端的Ankyrin重复结构域组成，在未被激活的细胞中，Relish在细胞质中被IκB样IKK结构域所抑制。当IMD信号通路被激活时，Relish被切割使得N端的RHD传递到细胞核中激活抗菌肽基因表达，而C端的Ankyrin重复结构域仍然留在细胞质中，在果蝇中IKK复合物控制Relish的切割和激活[35]。

3Toll信号通路

G+或真菌诱导Toll信号通路，激活体液免疫，诱导抗菌肽基因表达。Toll信号通路如图1所示，当昆虫受到G+和真菌的侵染时，Toll信號通路的PGRP和GNBP与病原体相关分子结合会触发淋巴液中涉及三种不同的丝氨酸蛋白酶酶原的一系列酶解反应，三步蛋白水解级联导致Spatzle的成熟[36]。作为配体的成熟Spatzle会结合到Toll受体膜远端LRR结构域的凹面上激活Toll受体，被激活后的Toll受体通过结构域与MyD88/Tube/Pelle三聚体作用，使得Pelle被磷酸化并从三聚体中分离出来，将信号传递给下游的核抑制剂Cactus，随后Cactus被泛素化和磷酸化后降解，释放转录因子Dorsal/DIF进入细胞核中靶标基因的启动子区域并与RNA酶结合形成多聚体，启动天蚕素（cecropin）、防卫素（defensible）和梅氏抗菌肽（metchnikowin）等抗菌基因的表达[37]。

4IMD信号通路

革兰氏阴性菌诱导IMD信号通路，激活体液免疫，诱导抗菌肽基因表达。IMD信号通路如图2所示，当昆虫受到G-的侵染时，宿主细胞膜上的PGRP-LC受体和胞内PGRP-LE受体都能与DAP型PGN特异性结合，多聚化并激活衔接蛋白IMD。随后激活IMD信号通路的2个下游分支（Relish分支、JNK分支）。被激活的IMD蛋白通过同型死亡效应结构域（ death effector domain，DED ）与FADD连接并招募DREDD裂解转录因子Relish C端的Ankyrin重复结构域。同时，DREDD会裂解暴露IMD蛋白N端的IAP 蛋白结合基序（ IAP-binding motif，IBM ），在泛素酶的作用下与聚泛素链K63缀合。随后调控TAB2的泛素结合结构域激活TAK1，TAK1激活依赖于IKK裂解的Relish磷酸化和活化。随后被活化Relish N端的RHD/转录因子转移到靶标基因的启动子区域与RNA酶结合形成多聚体，启动抗菌物质基因的转录和表达。另一方面，IMD受体蛋白基因的表达和调节早期免疫反应（伤口愈合和黑化）的JNK分支都受Relish和TAK1等信号因子的负反馈调节[38-39]。

5 总结与展望

近年来的研究已明确了Toll和IMD在昆虫发育和免疫方面的重要作用，Toll信号通路介导和调控由G+菌和真菌引起的昆虫体内免疫反应，而IMD信号通路介导和调控由G-菌引起的体内免疫反应，但在分子层面研究免疫基因功能和调控机制尚不完全清楚[8-9]。解决这些问题对理解体液免疫相关基因快速且稳定诱导的潜在分子机制和NF-κB介导的防御反应（包括免疫激活和生理适应这两个方面）具有极其重要的意义。

随着转录组学、基因组学、蛋白组学、RNAi及基因编辑技术等生物学技术的迅速发展，现已发现并鉴定了大量昆虫免疫信号通路中的相关基因及调控因子[40]。目前关于Toll和IMD信号通路的研究主要集中在模式生物果蝇中，对于其他资源昆虫及有害昆虫的研究相对较少。对其他昆虫内的Toll和IMD信号通路功能和调节机制的深入研究可以为寻找新的害虫防治方法提供新的途径。此外，昆虫的Toll和IMD信号通路分别与哺乳动物的 TLR（Toll-like receptor）和TNFR（tumor necrosis factor receptor）信号通路同源[41]。深入研究昆虫天然免疫的分子机制，可为炎症性疾病、感染性疾病和癌症等人类疾病的预防及治疗提供参考。

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Research Progress of Insect Toll and IMD Signal Pathways

Qi Xiaolang，Du Juan，Li Shangwei*，Huang Hai

（Provincial Key Laboratory for Agricultural Pest Management of Mountainous Regions，Institute of Entomology，Guizhou University，Guiyang，Guizhou 550025，China）

Abstract：Insect antimicrobial peptides are innate immune factors produced by insect humoral immunity，which are regulated by Toll and IMD signaling pathways.Toll signaling pathway is mainly involved in the immune response of insect cells to Gram-positive bacteria and fungi，while IMD signaling pathway is mainly involved in the immune response of cells to Gram-negative bacteria.There are many positive and negative feedback signal factors regulating immune response in Toll and IMD signaling pathways.Both signaling pathways begin with pattern recognition receptors that recognize pathogen-associated molecular patterns on the surface of pathogenic microorganisms，and then signals are transmitted through a signal cascade.At the downstream of the signaling pathways，transcription factors enter the nucleus to activate the expression of humoral immunity-related genes.

Keywords：pathogen-associated molecular patterns;pattern recognition receptor;signal cascade;transcription factor

收稿日期：2021-08-19

修回日期：2021-12-25

基金项目：国家自然科学基金项目（31560610）

通讯作者：李尚伟（1965—），男，博士，教授，主要从事昆虫分子生物学与生物防治研究，E-mail：swlii@163.com.

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