基于心脏磁共振定量技术评价新型冠状病毒心肌炎性损伤的研究进展*

刘云波，袁尉峰，胡富碧△

1.成都医学院 临床医学院（成都 610500）；2.成都医学院第一附属医院（成都 610500）

新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 19，COVID-19）已席卷全世界，在部分国家及地区受感染的人数和病死率呈指数增长[1]。新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）除了造成呼吸道感染和功能障碍外，还会伴有严重的全身性炎症疾病，导致病程延长。在COVID-19感染的晚期观察到由临床查体、实验室检查和影像检查综合诊断评估所证明的心肌损伤。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）已发展成为无创性评估急性心肌炎的首选影像定量成像技术[2-3]，以较高的敏感性和特异性来识别心肌炎症的病理特征[4]。T2加权成像、早期钆增强（early gadolinium enhancement，EGE）和晚期钆增强（late gadolinium enhancement，LGE）可用于诊断心肌细胞水肿、血管充血、细胞坏死以及心肌间质纤维化。结合T1-mapping和T2-mapping序列的扫描还能进一步提高诊断心肌炎症的准确性，并对急、慢性心肌炎进行判别。在COVID-19诱发的心肌损伤中，CMR不仅可评估受累心肌组织的炎性病理改变，且CMR的组织特征对评估继发性心肌梗死及其预后也至关重要[4-5]。本文就基于CMR定量技术评价SARS-CoV-2心肌炎的研究现状作一综述。

1 SARS-CoV-2介导的心肌炎性损伤

1. 1 临床现状

研究[6-8]表明，20%～30%的COVID-19患者 存 在急性心肌损伤迹象，在患有冠状动脉疾病、高血压、糖尿病和慢性肾病等合并症的老年患者更易发生[7]，COVID-19患者心肌损伤的临床指标包括心肌生物标志物中肌钙蛋白Ⅰ水平升高，心电图中ST段表现出抬高、T波异常改变以及心脏超声中左室射血分数降低[8-11]。 与以往的冠状病毒流行病（如中东呼吸综合征和重症急性呼吸综合征）导致的心肌炎不一样，COVID-19患者中普遍可以观察到心律不齐和心力衰竭。但是关于SARS-CoV-2心肌炎的研究报道较少，当出现左室射血分数降低和肌钙蛋白升高的时候才会引起临床重视[7，9-11]。

1.2 病理机制

COVID-19心肌损伤的多种机制为病毒直接损伤引起的心肌炎、细胞因子风暴和全身炎症反应综合征、微血管血栓形成等[11-16]。血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）受体存在于呼吸道、胃肠道上皮细胞及心肌细胞上，SARS-CoV-2病毒S1蛋白与宿主细胞上的ACE-2受体结合，进入宿主细胞以引发感染[17-18]。目前尚不清楚这种病毒在宿主体内的寿命，SARS-CoV-2心肌炎是否会与腺病毒、肠道病毒等其他病毒一样导致慢性扩张型心肌病[19]。死于COVID-19疾病的患者尸检研究[12]表明，SARS-CoV-2存在于肺泡组织中，而不是心脏组织中，但可发现心肌细胞变性和坏死。Tavazzi等[13]描述了1名COVID-19患者出现原发性心力衰竭和休克，其心肌组织活检显示，巨噬细胞内存在病毒颗粒，而心肌细胞内未发现病毒颗粒，这可能表明心肌存在间接炎症损伤。在COVID-19后期，患者会出现严重的全身性炎症反应，并产生多种细胞因子和炎性介质[11-16]。COVID-19中炎症介质主要是肿瘤坏死因子和白细胞介素6，可导致弥散性血管内凝血 （disseminated intravascular coagulation，DIC）和心肌病[20]。针对中国 COVID-19 患者的回顾性研究[14-15]中，凝血功能障碍与高死亡率相关，超过70%的死亡患者符合DIC诊断标准，表明微血管血栓形成是COVID-19心肌损伤的一种潜在机制。

2 CMR技术对SARS-CoV-2心肌炎性损伤的定量评价

2.1 心肌炎性损伤评价的方法

病毒性心肌炎可出现从轻度非典型胸痛到类似急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS） 的症状，例如伴有呼吸困难或剧烈胸痛。在COVID-19中，心肌损伤最常见于炎症后期，有时也发生在初始感染症状发作的数天内。因此，若医疗团队未对患者进行适当的心肌损伤和功能障碍评估，则可能导致漏诊SARS-CoV-2相关的心肌炎症。病毒性心肌炎在心电图上显示，ST段抬高、T波改变或其他类型的心律失常，由于心电图上所见的传导异常是非特异性的，所以不能充分诊断SARS-CoV-2心肌炎。临床上，心内膜心肌活检技术（endomyocardial biopsy，EMB）可用于确诊病毒性心肌炎的组织病理学，具有较强的识别感染性病因的能力，是美国心脏病学会（American college of cardiology，ACC）的推荐标准[21]。但EMB仍然存在诸多并发症和固有风险，以及穿刺采样不准确的情况，但已通过使用 CMR技术对心肌炎症变化进行术前定位而得到一定改善[22-24]。CMR在识别心肌水肿、心肌坏死、定位炎症部位及评估组织损伤严重程度等方面具有优势性[4]，是目前无创检测和排除心肌炎症的金标准。这种成像技术方式还有利于活检范围外的心外膜脂肪组织和心包区域的评估。与其他诊断技术相比，CMR技术具有无辐射、空间分辨率和软组织分辨率高、不受视野限制且扫描序列丰富等优势。在当前的欧洲心脏病学会（European society of cardiology，ESC）指南[25-26]中，CMR是评估心肌炎和法布里心肌病的一级推荐检查技术。CMR技术可用于病毒性心肌炎伴发的炎症组织变化的可视化评估，这种炎症级联反应可能持续存在，而感染病毒后的慢性心肌炎即使进展为扩张型心肌病亦能被CMR技术评估[23，27]。

2.2 急、慢性心肌损伤

病毒性心肌炎的病理生理变化包括细胞水肿和间质水肿，心肌血管扩张、充血和毛细血管渗漏，心肌细胞膜损伤和坏死，炎性细胞浸润和蔓延，最终胶原沉积形成心肌间质纤维化和瘢痕组织。2009年发布的路易斯湖标准（lake Louise consensus criteria，LLC），通过T2加权成像可观察到心肌炎的水肿情况，EGE可观察充血和毛细血管渗漏，LGE可检测心肌瘢痕和纤维化[28]。基于LLC综合诊断心肌炎的准确率、敏感性、特异性均在83%以 上[29-30]。2013年ESC提 出 了 基 于CMRI评估心肌炎的综合诊断标准[31]，支持LLC。CMR多序列联合诊断心肌炎的真阳性率、真阴性率及准确率高 于75%[32]。2018年 修 订 后 的LLC纳 入mapping技术，以测量T1和T2弛豫时间，这为评估心肌组织成分和炎性病理变化提供了一种崭新的定量方法[4]。 T2 mapping技术可用于检测活动性炎症的心肌组织水肿，敏感性为89%[33]。对于成人感染SARS-CoV-2心肌炎，在难以确诊以下情况时应该推荐使用CMR：急性左心室和/或右心室功能不全（心力衰竭）、心包炎、非阻塞性冠状动脉心肌梗死、不明原因的胸痛（如慢性冠状动脉综合征）、应激性心肌病（如Takotsubo）、室性心律失常、心脏骤停、肺动脉高压及血管炎。对于儿童感染SARS-CoV-2心肌炎，在难以确诊以下情况时应该推荐使用CMR：左心室和/或右心室功能障碍（心力衰竭）、炎症综合征或川崎样症状、急性血管炎、心源性休克[34]。对于成人感染SARS-CoV-2心肌炎，CMR推荐以下扫描技术：Survey（基本序列）、电影序列（基本序列，短轴位全心覆盖、长轴位包括二腔心、三腔心、四腔心）、T2WI脂肪抑制技术（推荐序列，使用短时反转恢复序列显示心肌和心包情况）、mapping技术（推荐序列，包括初始T1和增强扫描后T1，同时计算细胞外容积）、心肌应变技术（备选序列，包括Tagging标记技术、 DENSE位移编码与激发回波技术、SENC应变编码成像技术）、心肌负荷灌注技术（备选序列，配合使用血管扩张药物）、LGE序列（基本序列：短轴；推荐序列：长轴）、2D-flow技术（推荐序列，扫描范围包括主动脉和肺动脉）、4D-flow（备选序列），血管成像技术（备选序列，扫描范围包括肺血管）、肺部成像技术（备选序列）。对于儿童感染SARS-CoV-2心肌炎，CMR推荐以下扫描技术：Survey（基本序列）、电影序列（基本序列，短轴位全心覆盖、长轴位包括二腔心、三腔心、四腔心）、T2WI脂肪抑制技术（基本序列，使用短时反转恢复序列显示心肌和心包情况）、mapping技术（推荐序列，包括初始T1和增强扫描后T1，同时计算细胞外容积），心肌应变技术（推荐序列，包括Tagging标记技术、 DENSE位移编码与激发回波技术、SENC应变编码成像技术）、LGE序列（基本序列：短轴；推荐序列：长轴）、2D-flow技术（推荐序列，扫描范围包括主动脉和肺动脉）、4D-flow（备选序列）、血管成像技术（备选序列，扫描范围包括肺血管），冠状动脉3D成像技术（推荐序列）、肺部成像技术（备选序列，T2WI脂肪抑制序列进行全胸部短轴位扫描，配合使用运动校正如自由呼吸和呼吸触发）。综合来看，儿童感染SARS-CoV-2心肌炎CMR推荐的扫描技术中除了没有心肌负荷灌注技术之外，T2WI脂肪抑制技术和心肌应变技术的使用要求和推荐强度均大于成人感染SARS-CoV-2心肌炎CMR推荐的扫描技术，同时推荐加用冠状动脉3D成像技术来与川崎病进行鉴别诊断，而肺部成像技术的要求更高，因为一站式CMR扫描有望解决儿童COVID-19肺部、心脏评估的问题，将大大降低儿童接受CT的辐射剂量。目前，SARS-CoV-2心肌炎急性期情况下使用CMR的研究报道仍较少，部分原因是担心医院环境中的感染控制，因此如何在减少暴露的情况下完成CMR数据采集和质量控制值得思考，有待研究指南和应急预案的完善，关键点在于短时间完成优化扫描方案。通常情况下，成人的CMR全套扫描时间常常接近1 h，而对于儿童的CMR全套扫描时间可能接近2 h或者更长，因为儿童常常由于憋气不佳导致图像质量模糊而重复扫描，或因为动态麻醉检测实时调整剂量而延误CMR扫描时间，对于COVID-19疾病活跃期的患者或功能状态较差的患者，推荐采用简短的方案（如10～15 min），包括心功能电影序列和评估局灶性心肌损伤的LGE短轴位的最低数据集。通过使用欠采样方法和/或降低空间或时间分辨率，在不损失诊断图像质量的情况下，数据采集应尽可能短，鼓励使用自由呼吸和实时采集方法。此外，对于扫描参数映射技术和组织表征技术，应在CMR检查时记录红细胞压积。对儿童SARS-CoV-2心肌炎CMR扫描，由于患儿一般情况可能较差，建议多次动态监测和记录CMR扫描时的血压和心率，预防心源性休克和过敏性休克的发生。

在SARS-CoV-2心肌炎急性期，可能伴随着心肌肌钙蛋白水平升高，以及一些心电图的异常如ST段抬高和PR降低，可能误诊为急性冠状动脉综合征；部分SARS-CoV-2心肌炎急性期患者可能既无ST段抬高，也无PR下降，而是表现出QT间期延长、心动过缓、房室结传导阻滞或其他假性心肌梗死模式。超声心动图上急性心肌炎的主要表现是室壁厚度增加、心室扩张和心包积液，且常常伴有左心室收缩和/或舒张功能障碍，但也缺乏特异性。然而，CMR技术具有探查SARS-CoV-2心肌炎急性期炎症组织含水量增加的能力，心肌水肿在T2加权成像上能看到水肿区域的局部高信号。T2WI阳性表现为心肌组织局灶性或弥漫性高信号，所对应的病理学变化为心肌组织和细胞水肿，这是急性心肌炎的重要特征性改变之一。通过T2 mapping的扫描，水含量会导致T2弛豫时间延长，从而可以直接定量分析水肿。虽然T1弛豫时间也随着水肿而增加，但其他的慢性组织变化（如纤维化）也会增加T1弛豫时间，使其对心肌水肿的特异性降低[35-36]。当无法判别T2信号强度 （signal intensity，SI） 时，仍然可以通过在同一图像中获取参考的心肌SI与骨骼肌SI的比率（即水肿比率）来识别增加的整体SI。依照之前的研究中所建立的标准，当高于阈值（1.8～2.2）即可确定为病理状态[29]。炎症反应可进展为充血、血管通透性增加和细胞外间隙扩张等组织变化。在注射钆造影剂后，早期使用T1加权自旋回波成像序列，即获得EGE图像。在SARS-CoV-2心肌炎急性期或亚急性期，单个心肌炎症病灶可能逐渐炎性浸润为多个炎性病灶，甚至弥漫性心肌炎性改变，EGE的准确应用有助于在感染SARS-CoV-2的两周至1个月内作出敏感性较高的诊断。急性SARS-CoV-2心肌炎性损伤后30 d内，如果EGE达到正常，表明左心室功能预后可能良好。炎症引起的心肌细胞外间隙增加导致充血，在注入造影剂的早期可见钆分布体积增大。将心肌SI增强定义为SI增加的百分比，当其高于50%可考虑是异常；整体相对增强是心肌 SI与骨骼肌SI的比值，＞4.0的值可被认为是异常[37-38]。LGE的定量研究成果已被纳入CMR技术标准化方案，用于测量缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）的梗死区域，以及ICM和非缺血性心肌病（non-ischemic cardiomyopathy，NICM）的鉴别诊断及危险分层[4，39]。尽管急性心肌坏死可出现LGE阳性，但值得注意的是，心肌间质纤维化也可出现LGE阳性，并可导致ECV的增加。通常注射造影剂10～15 min后扫描LGE，在受损和坏死的细胞中，钆能够进入其细胞内空间。在NICM中可以看到，LGE上心肌出现特征性瘢痕，因为病毒性心肌炎在心外膜LGE上表现为弥漫性、斑片状的高信号，通常主要累及左心室的外侧壁和下侧壁。感染病原体也可能改变LGE的分布，人类细小病毒B19可能与心外膜下侧壁 LGE阳性相关，而人类疱疹病毒6型可能与室间隔LGE阳性相关[40]。心肌不同类型的病变在邻近心外膜、中层心肌和邻近心内膜的LGE分布特征也存在差异[41-42]。SARS-CoV-2所形成的心肌LGE阳性的范围可能更加广泛，但T2和LGE的信号强度可能不够明显[43]。随着时间推移，瘢痕组织收缩，LGE的整体面积会逐渐减小，但信号强度可能会增加。此外，SARS-CoV-2较其他病毒导致的心肌炎，更容易合并心室功能不全和心包炎、心包积液等改变。在急性心肌炎中，合并LGE阳性的水肿会导致不可逆的损伤，而没有合并LGE阳性的水肿则可改善恢复，具有较好的预后[44-45]。同时，NICM可以与ICM被区分开来，后者主要累及心内膜下。SARS-CoV-2导致的心肌炎症病情较轻时，应该严格遵循新版 LLC，同时联用T2信号评估或通过T1 mapping和T2 mapping寻找水肿和充血，避免漏诊的情况。T1标测的图像是通过采集发生在数个心动周期中的同一类型相位的不同反转恢复时间，对心肌组织的每个体素的T1值进行定量，并凸显出不同节段部位的心肌组织以及正常或异常心肌组织T1值的差异。与T1WI相比，T1 mapping在一定程度上减少了CMR T1值评价的主观差异性，以提高诊断准确性。

2.3 心肌损伤的随访和预后评估

CMR技术不仅可以提供SARS-CoV-2急性心肌炎的诊断依据，还可以提供重要的预后信息。纤维组织形成或慢性扩张型心肌病的发展会导致预后不良[4，39]。当症状出现8周以后，慢性心肌炎的诊断敏感性降低。既往研究[46-48]表明，心脏生物标志物的变化幅度与心肌炎的长期预后无关，无法反映左心室功能正常化和心衰进展。在美国心脏协会（American heart association，AHA）发表的一项回顾性研究[47]中，约70%的患者在3个月的随访中持续存在LGE阳性，尽管88%的患者显示了心脏和炎症生物标志物正常化。与单独的CMR相比，FDG PET/MR在评估心肌炎方面可能具有增量价值，特别是在炎症的早期阶段可能区分活动性炎症和瘢痕，但是目前还存在一定的应用局限和成本限制[49-51]。COVID-19大流行期间，CMR技术具有诸多优势，可通过非侵入性的方式获得单一环境下的多技术序列组合成像，极大减少了医疗暴露和传播感染的可能性，并且可动态更新快速采集协议以减少患者的检查时间[52-53]。在急性情况下，对SARS-CoV-2心肌损伤的无创评估也可以极大地改变临床管理。CMR可以评估心脏功能、缺血性变化、心肌组织活力和瓣膜功能，为定性诊断和风险分层提供了重要参考依据[54-55]。针对SARS-CoV-2病毒特殊性而设定更具个性化的缩短 CMR 检查时间的方案尤为重要，尽可能地减少长期暴露并最大限度地增加研究成效。此外，COVID-19患者中心律失常的发病率很高。研究[10，56]报告称，超过40%的COVID-19重症患者出现心律失常，而在超过90%的COVID-19心律失常病例中，心房颤动是最常见的类型，这也与其他类型病毒性心肌炎存在不同鉴别点。CMR技术通过结合电影成像技术、对比增强成像技术和具有长反转时间的一系列序列技术，逐步代替TEE[57]。在大部分心律失常的情况下，LGE仍然能保证较高的组织对比度和可重复性的结果。Puntmann等[45]发表了一项前瞻性观察性队列研究，对COVID-19“康复”患者进行CMR评估，发现多数患者均出现多个CMR技术序列的异常征象。因此，COVID-19“康复”患者CMR随访研究需要大样本数据、长队列周期、多研究中心的数据支撑。

3 小结和展望

心肌损伤是COVID-19疾病的常见并发症且严重影响患者的生存率，尤其是在SARS-CoV-2导致的全身性炎症阶段容易发生心源性猝死。CMR有利于诊断相应心肌损伤和评估风险分层，建议基于新版LLC结合mapping技术以提高诊断SARS-CoV-2心肌炎症的准确性。此外，扫描技术优化方案可通过调整CMR扫描序列顺序及更改扫描序列参数，以缩短扫描时间，最大限度地减少患者暴露，并且应做好自身和患者的个人防护，在扫描结束后严格按照COVID-19消毒流程对影像设备以及操作平台进行消毒。一站式CMR扫描有望解决儿童COVID-19肺部、心脏评估的问题，降低儿童接受CT的辐射剂量，在队列随访研究中不仅应重视评估SARS-CoV-2心肌炎性损伤各项CMR技术参数，还建议在临床试验中应用CMR定量评价靶向治疗心肌炎症及其后遗症的效果。SARS-CoV-2与其他病毒导致的心肌炎在CMR显示的病灶位置和信号强度都不尽相同，有待进一步对CMR技术参数深入研究。