血液透析患者血压变异性的临床应用与研究进展

翁晓羽，陶明芬(综述)，徐姝娟，马少勇(审校)

(1.皖南医学院护理学院，安徽 芜湖 241001；2.皖南医学院第一附属医院血液净化中心，安徽 芜湖 241001；3.皖南医学院第一附属医院护理部，安徽 芜湖 241001)

维持性血液透析(maintained hemodialysis,MHD)患者心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)病死率是普通人群的10倍，而高血压是公认的CVD可控危险因素[1]。随着收缩压的增加(110～180 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，不良事件的风险在一般人群中显著增加，然而在透析患者中，透析前血压与不良结果之间无显著或U形关联。大多数研究都将平均血压作为CVD的风险指标，虽然平均血压确实具有重要的临床意义，但不能作为评估心血管危险分层的最佳工具。血压变异性(blood pressure variability,BPV)反应随着时间推移血压波动的程度。透析患者CVD病死率与透析前BPV显著相关，而与平均血压无关。在MHD患者中，BPV比平均血压评估CVD风险准确性更高[2]。由于无明显临床体征，导致MHD患者无症状血压波动与“正常”血压存在混淆的倾向。然而，越来越多的证据表明，异常的、无症状的血压变异会带来危害[3]。目前，国内外对BPV的认知尚处于初始阶段，血压变异类型、评价指标多种多样，各有特点。并且缺乏针对MHD患者BPV的系统性研究，使得临床应用困难重重[4]。针对上述问题，本文对目前关于MHD患者BPV相关研究进行分析，以期引起相关从业人员对BPV的重视。

1 BPV分类

目前而言，关于BPV病理性变异机制尚未明确，内皮功能受损，炎症加重，血管壁压力增加和交感神经系统活动增强都是血压变异的潜在原因[4]。在2012年欧洲高血压年会中指出，BPV可以分为非常短期(从搏动到搏动)、短期(数小时)、中期(数日)和长期(数周及以上)BPV。在透析患者中，短期BPV通常指在24 h内或者特定时间段(如：透析中)的血压波动。长期BPV通常指透析间期的血压波动。非常短期和短期BPV主要受神经(交感神经系统，压力反射功能)，血管(动脉的弹性特性)，激素(儿茶酚胺，血管紧张素Ⅱ)等复杂因素的影响[5]。相反，中长期BPV主要受行为，季节变化和治疗相关因素的影响[6]。BPV也具有若干量化指标，包括标准差(standard deviation,SD)、变异系数(coefficient of variation,CV)、平均真实变异性(average real variability,ARV)、独立于血压水平的变异(variability uncorrelated with mean blood pressure,VIM)，从线性模型中得到的残差等。计算公式见表1。

表1 BVP量化指标

在选择不同BPV量化指标之前，必须明确其优缺点。评估BPV准确与否直接影响对患者不良结局的预测能力。例如，24 h SD一个重要限制是，其大小受到每日波动较大的个体夜间血压下降的影响，这个“浸渍”的现象会减少24 h BPV-SD的预测能力[9]。随着研究的深入，也出现新的BPV量化指标，Parati等[10]提出了将血压变化时率作为BPV的量化指标，可测量血压波动的斜率和速度。也有越来越多的研究采用同一指标多参数评价，都会逐渐靠近真实的血压变异值。

2 BPV临床应用

《柳叶刀》早在2010 年就发表了名为《通常血压假说的局限性与血压变异性、不稳定性及阵发性高血压的重要性》的文章[11]，提出：①应选用能同时降低变异性和通常血压水平的降压药物；②研究随访期间的血压变异性数据应作常规报道。因此，在BPV成为临床常规使用工具之前，需要解决一些基本问题：①现有的BPV量化指标不易计算，适用于研究，而不适用于临床环境。并且没有现有的动态血压检测(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)设备可以直接得到BPV数值。收集和存储电子血压记录的程序需要自动提供24 hBPV的准确数值。简单可行只是将其纳入临床实践的第一步。②Loutradis等[12]证明使用大于15 min时间间隔得到的血压数值，计算短期BPV值会增加误差，同时也会限制其评估血压快速波动的准确性。然而，由于实际原因以及患者可能的不适，在临床环境中很少使用短的采样间隔。Lacson等[13]研究认为，在24 h内48次血压读数足以计算ARV而不会丧失其他有意义的信息。但是，目前尚未明确BPV在预测预后方面，所需的有效血压测量次数最小值，其他类似研究也较少。③医生在评估CVD风险时应同时考虑血压的均值和变异性。例如，假设收缩压SD为7 mmHg，可以考虑将血压记录书写为(139、132、125 mmHg，平均值132，SD7)，那么患者CVD风险高于血压稳定的类似人群(134、130、132 mmHg，平均值132，SD2)。这对于具有高BPV但平均血压相对较低或传统心血管风险估计值接近治疗阈值的患者尤其重要。需要进一步的实验来确定此类操作的可行性，以及对后续风险管理的临床影响。

3 BPV变化

MHD患者的血压在短期和长期都会出现明显的波动。透析间隔期间BPV逐渐升高，Sarafidis等[14]纳入160例MHD患者，进行48 h(透析期4 h、间隔期44 h)ABPM，白天和夜间所有肱动脉和主动脉BPV指数(SD、AVR、CV)从透析间期的第1天延续到第2天。Bikos等[15]的研究指出，是否发生过透析中高血压(intradialytic hypertension，IDH)对患者BPV无显著影响。实验共纳入41例观察组和41例未发生过IDH的对照组，均接受48 h的ABPM。观察组肱动脉和主动脉血压显著高于对照组，并在整个透析间隔期间持续增加。在48 h或44 h期间，所有肱动脉BPV参数(SD，CV和ARV)2组间差异无统计学意义(48 h：SBP-ARV 11.590±3.05vs.11.70±2.68，P=0.844；DBP-ARV：8.60±1.90vs.8.90±1.63，P=0.357)，分析主动脉BPV也有类似的发现。

许多研究也同样显示，MHD患者BPV在整个透析间隔期间持续增加，并随着血压水平的升高而增加。但是患者血压水平高BPV不一定高，反而高BPV的患者更经常发生透析中低血压和高血压[16]。

4 对预后的影响

MHD患者超滤量和渗透压的改变会加剧动态血压波动，常见的心输出量减少，植物神经功能紊乱和神经激素失调可能会放大这些波动并导致血流动力学变化，进而可能诱发亚临床终末器官低灌注，并使患者交替经历组织缺氧和毛细血管剪切力增加。研究发现，CVD事件中高胆固醇标准化死亡比为1.16～1.29，高长期BPV的标准化死亡比为1.18[17]，因此，长期BPV与胆固醇可能具有相似的预后价值。Flythe等[9]对纳入的6 393例患者观察发现，MHD患者BPV与全因病死率的剂量-反应关系。高SBPV(残差>8.7 mmHg)与低BPV相比，死亡危险性高出32%。其他还发现，随诊间BPV每增加10%，全因死亡风险增加18%，对于基线收缩压较低的患者风险更高[18]。

4.1长期BPV与短期BPV Liao等[19]纳入611例透析患者，收集基线血压值1年，随访40个月。通过透析前血压SD和绝对残差评估长期BPV，通过透析中血压VIM和绝对残差评估短期BPV。长期SBP-SD和长期SBP残差与全因病死率呈正相关，根据生存曲线，长期SBP残差表现出最强的预后能力。在完全调整混杂因素后，长期SBP残差指标仍与全因病死率显著相关(HR 1.648，95%CI:1.086～2.441)。表明长期BPV预测HD患者不良结果的能力更强。另一项研究报道，44 h短期SBP-ARV的较高四分位数与透析患者不良结果相关，但是并没有进入回归分析，短期BPV可能是导致HD患者不良结果的介质[20]。也有研究观察到短期与长期BPV的预后能力相似，目前关于短期BPV对MHD患者预后影响的研究较少，因此无法确定研究结果是否随着测量的时间和频率而变化。

大部分研究使用在连续3个月或更短时间内获得的血压测量值来评估长期BPV。血压会随季节变化，在3个月内获得的与12个月内获得的BPV值不同。Tokareva等[21]使用12个月得到的透析前BPV值，预测患者的不良结果，但他们没有发现BPV与心血管病死率之间存在关联，可能与他们的随访时间很短有关。Feng等[22]实验跟踪患者10年，显示当随访期很长时，变量之间的相关性才能显现。

4.2舒张压BPV与收缩压BPV Sarafidis等[20]共纳入227例MHD患者，在透析间期进行44 h的ABPM，随访时间平均值为(30.17±17.70)个月。结果显示，高44 h DBP-CV和高44 h DBP-ARV与CVD风险增加有关。然而其他报道认为，MHD患者全因病死率增加与SBPV升高有关，与DBPV没有这种关联[23]。由于收缩压、舒张压生理意义、影响因素、变化趋势有所不同，随着年龄增长，SBPV逐渐升高，而DBPV没有这种趋势，它们可能预测不同的CVD风险，结论的差异可能与研究样本主要是中老年人群体有关。目前，研究MHD患者BPV对预后的影响，主要采用SBPV指标。

5 影响因素

研究显示，MHD患者年龄、透析龄、与衰老相关的生理因素(例如，心血管自主神经功能受损)、糖尿病和血管通路等因素不同程度地影响BPV。从可改变的因素开始，研究降低患者BPV措施及相关的病理生理机制。

5.1身体活动水平 Amari等[24]招募324例MHD患者，随访60个月。较高的透析前SBP-VIM与较低的身体活动水平和较差的左心室舒张功能相关(HR：1.166，95%CI：1.030～1.320，P=0.015)。国内也有实验报告，透析中抗阻运动能降低患者透析中SBPV[25]。但目前这类研究较少且都是小样本，需要进一步的前瞻性研究来确认和推广这些发现。

5.2睡眠障碍 Pengo等[26]纳入MHD患者104例，使用睡眠结局功能问卷，失眠严重程度指数量表评估患者的睡眠质量。所有患者研究期间均接受APBM。结果显示，95.8%患者存在高血压，其中非杓型占70%；84.84%患者存在睡眠障碍，其中睡眠质量严重受损占28.8%。在双变量分析中，睡眠功能得分和夜间DBPV呈负相关，在多元回归分析中，睡眠功能得分独立预测夜间SBPV。在MHD患者中，睡眠质量受损会增加夜间BPV，可能导致其疾病进展加速。寻找MHD患者睡眠障碍的原因并规划治疗，从而有助于降低CVD风险。

5.3透析液钠浓度 Chen等[27]通过生物电阻抗法评估了43例MHD患者的干体重，其中透析前血清钠均大于136 mmol/L。首先，患者接受1个月标准透析治疗，透析液钠浓度为138 mmol/L，然后降至136 mmol/L，持续8周。记录1周醒来和睡前家庭血压。干预后，全天SBPV从(5.7±2.6)%下降到(4.3±1.7)%；晚上SBPV从(7.9±4.1)%下降到(6.2±3.1)%；早晨SBPV从(7.8±2.4)%降至(5.9±3.3)%，但没有达到统计学意义(P=0.077)，在舒张压参数中观察到的变化较少。在整个研究期间，患者体积参数，饮食钠摄入量和不良事件发生率相似。国内外多项关于使用较低钠浓度带来积极影响的报道大多来自单中心研究，从而更好地个体化为患者选择透析液钠浓度。如果向临床推广，还需要更进一步的前瞻性研究。

5.4容量负荷 容量超负荷是导致透析患者高血压的重要因素。Flythe等[9]发现，患者短期SBPV与透析超滤量及速率呈正相关。透析间期体重增长率为MHD患者BPV升高的独立危险因素[28]，控制体重增长可能是降低BPV的良好方法，但这种干预措施却没有达到预想的结果。一个随机临床试验纳入71例MHD患者[29]，实验组在肺部超声引导下减轻干重，对照组常规护理及治疗。所有患者在基线和8周后接受48 h ABPM。干预后，实验组干重下降(0.71±1.39)kg，对照组增加(0.51±0.98)kg。所有患者肱动脉BPV干预前后没有显著改变[(实验组SBP-ARV：12.58±3.37vs.11.91±3.13，P=0.117;DBP-ARV：9.14±1.47vs.8.80±1.96，P=0.190]；对照组SBP-ARV：11.33±2.76vs.11.07±2.51，P=0.544;DBP-ARV：8.38±1.50vs.8.15±1.49，P=0.295)(组间比较P=0.211/0.117)]。在随访期间，均未发现白天和夜间BPV指数两组之间差异有统计学意义，尽管血压下降，但减轻干重对患者BPV没有影响。所以是否可以通过降低体重增长来改善患者BPV，还有待研究。

5.5血清白蛋白(serum albumin,ALB) Liao等[30]发现患者ALB水平与透析前SBPV呈负相关。BPV被认为部分是由动脉硬化和动脉粥样硬化引起的，其与低ALB水平和炎症密切相关。有些作者使用术语营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征(malnutrition-inflamnation-athero-sclerosis syndrome，MIA)来强调BPV是营养不良，炎症的复杂产物。ALB水平是MHD患者中最常用的营养标记物。炎性因子是动脉粥样硬化主要的危险因素。脉搏波速度是动脉僵硬度的替代指标，已被证明与ALB水平呈负相关。需要确定每个HD患者低蛋白血症的根本原因，营养干预和治疗潜在的炎症可能会降低患者的BPV。

5.6血清磷、血清钙和血清iPTH 血清钙、磷水平是HD患者BPV的另一个重要预测指标。可能是血管结构中的钙、磷沉积导致血管钙化、内皮功能障碍和动脉硬化。越来越多的研究已经证实，较高的钙水平与不良结果相关，钙水平对患者BPV的影响可能是这种关系的潜在机制，降低血清钙水平可能通过降低BPV来改善透析患者的存活率[30]。研究发现血清磷和iPTH与透析患者SBP-VIM呈正相关。在甲状旁腺切除术后12周[30]，患者SBPV[(8.99±1.62)%vs.(8.05±1.71)%，P=0.031]，DBPV[(10.15±2.10%vs.(8.74±2.11)%，P=0.005]与术前相比显著下降，进一步阐述了PTH与BPV的关系。鉴于慢性肾病-矿物质和骨骼疾病的高发病率以及血液透析患者中钙基黏合剂的广泛使用，这一发现值得特别思考。

5.7血管通路 回顾性队列分析611例透析患者[19]，在基线时收集患者疾病特征，记录透析参数和1年血压，在59个月的随访期间评估超声心动图变化和临床结果。结果显示，导管与较高的BPV(SD、残差)相关，并且新发生左心射血分数功能障碍的风险较高。一项针对美国退伍军人的队列研究将使用导管作为高长期BPV的预测因子(系数0.34，95%CI：0.13～0.56)。瘘管与较低的BPV显著相关，这意味着瘘管在降低BPV方面是有利于透析患者的血管通路。由于血管通路可能会影响血流动力学并进一步诱发心血管系统改变，因此推断这些变化可能增加患者BPV。当针对BPV指标进行调整时，血管通路类型与CVD风险之间的关联并不显著，这意味着BPV在这种关联中起中介作用[31]。血管通路功能障碍最重要的原因是静脉新生内膜增生。最近的一项临床研究表明，动静脉瘘(arteriovenous fistul,AVF)功能障碍的患者BPV明显高于没有AVF功能障碍的患者。Cheng等[32]纳入137例患者，每3个月进行一次透析间期24 h ABPM，其中18例患者出现AVF功能障碍。多因素Cox比例风险分析调整了初始收缩压，显示瘘管功能障碍与BPV-残差，糖尿病和初始静脉直径显著相关，而与初始收缩压水平无关。通过免疫组织化学法测定瘘管血管标本中平滑肌肌动蛋白的表达以及单核细胞和T淋巴细胞的浸润。与正常组相比，观察到AVF功能障碍患者的静脉壁中平滑肌肌动蛋白表达增加，炎性细胞浸润更多。SBPV与CD68+细胞浸润显著相关。总之，所有这些数据表明，高BPV诱导内皮功能障碍和静脉壁炎症，其随后导致新内膜形成和血管通路功能障碍，从而加速疾病进展。

5.8降压药应用 在透析患者中使用血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocks,ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)和β-受体阻滞剂个体间BPV较高，而使用钙通道阻滞剂(calcium channel blockers,CCB)则较低[33]。观察到CCB对短期BPV的影响可能是由于药物的血管舒张作用和长半衰期。此外，先前的体内实验表明，透析治疗对硝苯地平的去除率低，透析器清除率为(2.3±0.8)%，这可能也与使用CCB患者BPV较低有关[34]。

ABPM可以评估特定个体总体的BPV，可以根据患者的变性类型来指导适当的治疗，整个过程构成时间疗法的基础，旨在将所治疗疾病与药物的作用时间相匹配[35]，包括心肌梗死、中风等许多CVD的特点是在清晨时间发病率高。考虑到早晨血压波动对不良结果的影响，对于给定的药物来说，覆盖24 h是至关重要的。从理论上讲，这最好用ABPM来实现。越来越多的证据表明，某些抗高血压药物在特定时间使用效果更好，符合生理的固有昼夜节律，即抗高血压药物的目标。在就寝时间服用至少一种抗高血压药物可降低平均睡眠时间患者的BPV。值得注意的是，总体心血管事件的相对风险显著低于唤醒时服用所有降压药物的相对风险。另一项小型交叉研究显示，晚间服用抗高血压药物可改善阻塞性睡眠呼吸暂停患者的夜间BPV。总之，基于每个患者血压的昼夜节律特征，时间疗法提供了治疗的手段。

6 结 论

由于BPV本身容易受到外在因素的影响，又分多个类型，涉及BPV指标又有很多，研究结论就更容易出现不一致的地方，所以临床应用就更加任重道远。随着ABPM精度的提高，“大数据”技术的加持，未来可期。寄希更大程度的重视BPV，制定针对性的临床诊断、治疗方案，这件事情意义重大。