益气缓哮汤治疗儿童支气管哮喘慢性持续期的临床研究

李东楠， 王海， 邢鑫鑫， 刘博男， 王圣楠

支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的在儿童期最常见的气道炎性疾病[1]。这种气道炎症使易感患儿对多种激发因子具有气道高反应性，其慢性持续期具有极易发作、病情迁延不愈的特点[2]。现代医学多采用吸入性糖皮质激素，虽然在抗炎效果上值得肯定，但对于气道重塑却无明显干预作用，无法从根本上阻止病情进展，且哮喘的慢性炎症性生理改变依然存在[3]。因此，探索既能控制哮喘阻止病情进展，又能减少未来患儿风险，降低药物毒副作用的治疗方式迫在眉睫。支气管哮喘属中医学“哮病”范畴，其慢性持续期治疗甚为关键，我们团队以益气缓哮汤治疗小儿支气管哮喘慢性持续期，控制良好，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选自2018年1月至2020年1月黑龙江中医药大学附属第一医院儿科二科门诊诊断为支气管哮喘慢性持续期、气虚痰结证患儿120例，根据随机数字表法分为观察组和对照组各60例。观察组中男33例，女27例；年龄3～12岁，平均(7.58±2.62)岁。对照组中男31例，女29例；年龄3～13岁，平均(7.49±2.37)岁。两组患者性别、年龄及病情基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 依据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[4]。

1.2.2 中医证候诊断标准 采用《中医临床诊疗术语 第2部分：证候：气血阴阳精髓津液证候类术语》[5]。气虚痰结证：因气虚夹痰，痰浊留滞脏腑形体所致。临床以气短、乏力，咳喘、咯痰，舌质淡或暗，舌苔腻，脉滑。

1.3 纳入标准 (1)符合西医儿童支气管哮喘诊断标准，尤其是支气管舒张实验阳性者，分期属慢性持续期，且病情分级属轻-中度持续期患儿；(2)中医辨证属气虚痰结证；(3)试验前2周内未使用激素类药物及免疫调节剂者；(4)年龄3～13岁；(5)本研究已经通过我院伦理学审核，患儿家属及法定监护人知情同意并接受定期随访。

1.4 排除及脱落标准 (1)可引起喘息、气促、咳嗽及胸闷的其他疾病；(2)合并心脑血管、肝肾系统、造血系统等原发性疾病及消耗性疾病者；(3)患儿依从性差，不能配合完成本研究者；(4)对本研究所涉药物过敏者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 布地奈德雾化剂(天津天药药业股份有限公司)，3～7岁每天200～400 mg，7岁以上每天200～800 mg，均分2～4次雾化吸入使用；孟鲁司特钠咀嚼片(杭州默沙东制药有限公司)口服，每晚睡前顿服，3～5岁每次4 mg，6～13岁每次5 mg，每日1次，持续治疗1个月，随访6个月。

1.5.2 观察组 给予益气缓哮汤治疗，药物组成：蜜麻黄、熟地黄、葶苈子、川贝各10 g，黄芪30 g，瓜蒌15 g，由我院煎药室代煎，用法用量：3～6岁每日1/3付，>6～10岁每日1/2付，>10～13岁每日1付，早晚分两次温服，疗程1个月，随访6个月。

1.6 有效性指标

1.6.1 主要症状积分 比较两组患儿治疗前后哮喘症状积分[6]，评分标准见表1。

表1 哮喘症状评分表

1.6.2 儿童哮喘控制测试问卷(childhood-asthma control test，C-ACT) 治疗前、治疗4周后分别记录C-ACT问卷[7]。

1.6.3 肺功能检测 参照《儿童肺功能检测及评估专家共识》[8]进行评价。治疗前、治疗4周后各检查肺功能1次，以第1秒用力呼气量占用力肺活量比值(forced expiratory volume in first second/forced vital capacity，FEV1/FVC)作为衡量肺功能的指标。

1.6.4 临床疗效 以随访6个月末作为疗效判定的时间终点，依据《中医病证诊断疗效标准》[5]判定临床疗效。(1)治愈：临床症状和体征完全消失或基本消失，症状积分下降≥95%；(2)显效：临床症状和体征明显好转，症状积分下降≥70%；(3)有效：临床症状和体征有所减轻，症状积分下降≥30%；(4)无效：临床症状和体征无明显改善，甚至加重，症状积分下降<30%。

1.6.5 血清免疫球蛋白水平测定 比较治疗前后血清IgA、IgG、IgM、IgE水平，IgA、IgM、IgG采用免疫比浊法测定，IgE采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。

1.6.6 肺部高分辨率CT影像学评分 自拟肺部高分辨率CT评分，见表2，对支气管哮喘患儿治疗前后的肺部高分辨率CT马赛克征评分进行记录和统计。

表2 高分辨率CT影像学特征评分表

1.6.7 不良反应发生率 记录两组患儿治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 疗效比较 两组均脱落7例。观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗后临床总有效率比较[n(%)]

2.2 哮喘症状积分比较 治疗前，两组患儿哮喘症状评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组评分均较治疗前显著提升，且观察组评分显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿治疗前后哮喘症状评分比较分)

2.3 C-ACT评分比较 两组患儿治疗后较治疗前C-ACT评分均升高，且观察组C-ACT评分高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患儿治疗前后C-ACT评分比较分)

2.4 肺功能指标比较 两组患儿治疗前FEV1/FVC指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患儿指标均较治疗前显著升高，且观察组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组治疗前后肺功能指标FEV1/FVC比较

2.5 血清免疫球蛋白水平比较 两组患儿治疗前血清IgA、IgG、IgM、IgE水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清IgA、IgG、IgM水平均较治疗前显著升高，且观察组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后血清IgE水平均较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表7 两组治疗前后血清IgA、IgG、IgM、IgE水平比较

2.6 肺部高分辨率CT影像学马赛克征积分比较 两组患儿治疗前后比较，差异有统计学意义(P<0.05)，两组患儿治疗6个月后组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表8。

表8 两组治疗前后肺部高分辨率CT马赛克征积分比较分)

2.8 不良反应发生率比较 治疗期间两组患儿均未发生明显不良反应及不良事件。

3 讨论

支气管哮喘是多种细胞及炎症因子介导的慢性气道炎症，为儿科常见病。儿童支气管哮喘慢性持续期由于气道炎症的病理生理持续存在，长期不能控制的发作，导致气道狭窄、重塑而使肺的呼吸功能下降，从而发展为慢性阻塞性肺疾病，长此以往将影响患儿的心肺功能[9]。因此，积极治疗支气管哮喘慢性持续期意义重大。国内外指南广泛推荐的支气管哮喘治疗方法是吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂[10-11]，但糖皮质激素的长期使用可能产生口咽部念珠菌感染、声音嘶哑及呼吸道不适等不良反应，患儿吸入激素治疗哮喘的依从性较差，影响了其治疗效果[12]。同时有研究表明小儿患者用药后复发率较高[13]。中医药在治疗哮喘方面经验丰富，不仅能从宏观有效控制哮喘的症状和体征，而且能从微观入手，如依据中医气虚病机，宣畅气化，从而增强细胞自噬功能，防止其积聚成“痰浊瘀血”，增强胞体内过量亚细胞器自我消化的“精化气”功能，以此达到阴阳气血平衡[14]。减少发病次数，降低毒副作用。

我们团队认为本病病机为肺脾气虚、肾气不固、痰阻气道，故采用宣肺化痰、益气固肾法治疗。组方益气缓哮汤，方中以黄芪量大者为君，固表实卫绝外感之因，益气健脾滋后天之源，培土生金以生肺气。辅以蜜麻黄、熟地、葶苈子、瓜蒌、川贝。蜜炙麻黄，防其耗气伤津，平喘之力倍增，配黄芪，一散一补，静中有动[15]。熟地既可补先天之阴，又可益后天之阳，正如《内经》所言：形不足者，温之以气，精不足者，补之以味[16]。熟地与黄芪相伍，在扶脾之时加入补肾之品助肺气潜降；此外，熟地最能消虚痰，以其能填补肾气而化无形之痰也[17-18]。麻黄能兼入气血分，既通阳行气散气分寒邪，又活血通络入血分，麻黄所化之滞，不离寒凝、血瘀、痰滞，故而配伍温阳散寒之品熟地，取其阳和汤开通玄府以外散寒凝，宣散郁结以内消里滞之意，从而恢复气血、荣卫的升降出入[19]。葶苈子为下气定喘之品，专泻肺实之水饮及痰火。瓜蒌甘寒清润，兼具涤痰与清热之功，还可宽胸散结，川贝化痰润肺、散结消痈，二者取贝母瓜蒌散之意。肺为贮痰之器，麻黄配瓜蒌，化痰之力倍增。总观全方，益气为主，辅以平喘、宣肺、化痰、固肾之法，肺脾肾兼顾，寒温并用，标本兼及，故而可以收到满意的疗效。

现代药理学研究发现麻黄的主要成分为麻黄碱、伪麻黄碱、麻黄次碱等。有解热发汗、平喘、镇咳、抗炎、抗过敏、利尿、抗肿瘤等作用[20]。麻黄碱和riparin Ⅱ联合使用可减轻哮喘大鼠肺组织中活性氧、丙二醛和血清超氧化物歧化酶活性的改变，减轻肺组织炎症细胞的浸润，改善哮喘大鼠肺组织中Smad和转化生长因子β1蛋白表达水平的变化，从而有助于通过控制气道重塑来抑制哮喘的发展[20]；麻黄碱同时可以使哮喘大鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞介素-9和白细胞介素-13水平降低、白细胞介素-10水平升高、Ⅰ型胶原蛋白表达逆转而控制气道重塑[21]。

黄芪的主要成分为黄芪皂苷、黄芪多糖、黄芪黄酮等，有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗纤维化、调节免疫、调节代谢[22-23]等作用。黄芪甲苷可以抑制支气管上皮细胞的丝裂原活化蛋白激酶和核转录因子κB通路来抑制趋化因子和促炎细胞因子的表达[24-25]。黄芪甲苷可以抑制转录因子结合蛋白-3和增加T盒子转录因子表达，抑制嗜酸性粒细胞向肺的浸润，减少支气管壁的厚度和肺泡巨噬细胞的面积[26]，还能显著减少气道重塑的主要特征-胶原沉积[27]；黄芪多糖则通过对转化生长因子-β1/p-Smad3的表达来抑制肺纤维化进程，减轻肺组织胶原沉积[28]。

综上所述，儿童哮喘慢性持续期应用以麻黄-黄芪药对为核心的益气缓哮汤，能明显降低治疗后及随访时的哮喘控制评分，显著减少哮喘发作次数、症状严重程度及应急缓解药的使用次数。对改善哮喘患儿多汗、体虚、易感体质、降低哮喘发作次数，改善支气管哮喘患儿肺功能指标及肺部高分辨率CT马赛克征积分情况疗效明显且优于布地奈德雾化剂联合孟鲁司特钠咀嚼片。用药安全有效，未出现明显不良反应。支气管哮喘慢性持续期的患儿长期服药，依从性较差，应注意药物剂型的选择，并重视从化学成分和药理功能上探讨益气缓哮汤对支气管哮喘多靶点应用机制的研究。