人参皂苷防治病理性瘢痕的研究进展

孔艳丽，皮龙泉，李初颖，金美彤，罗银利，金哲虎

（1.延边大学附属医院皮肤科，吉林 延吉，133000；2.延边大学附属医院医学美容科，吉林 延吉，133000）

病理性瘢痕是创伤修复过程异常引起的一种纤维增生性疾病，包括增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)和瘢痕疙瘩(keloid,KD)，是成纤维细胞异常增殖和胶原蛋白(collagen,Col)过度沉积的结果[1]，常继发于皮肤创伤、烧伤、手术、疫苗接种、痤疮、毛囊炎、水痘和带状疱疹等情况[2]，与皮肤损伤的严重程度、创伤修复的微环境和个体差异等多种因素密切相关。组织修复过程中异常的炎症反应，异常的血管增殖，细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉积，成纤维细胞过度增殖等特征性表现均会导致瘢痕形成[3]。而现阶段瘢痕的治疗仍局限于手术切除、局部放疗、局部注射、冷冻和激光等[4]，长期治疗可能会出现皮肤萎缩、毛细血管扩张和局部坏死等。因此，探索不同领域防治病理性瘢痕的新进展，解决患者身体和心理上的困扰仍然至关重要。

传统中医认为病理性瘢痕是皮肤创伤后正气不足，邪毒瘀滞在皮肤表面而形成的异常病理产物，宜采用行气化瘀、除湿化痰及散结通络等方法抑制成纤维细胞增殖和Col的合成[4]。人参属于传统中药的上品材质，人参皂苷是人参的主要生物学成分，具有广泛 的药理学特性[5]，根据其结构特征可分为原人参二醇 型(protopanaxadiol,PPD)：人参皂苷Ra1、Rb1、Rb2和Rc 等；原人参三醇型(protopanaxatriol,PPT)：人参 皂苷Re、Rf、Rg1和Rh1等[6]，其中Rb、Rc、Rd、Re和Rf 等在人参根中含量丰富，具有抗炎，抗增殖，抗 氧化和抗血管生成等生物学特性[7]。人参皂苷被证实 具有增强机体免疫力，改善心血管功能和抗肿瘤等多 种疗效[8]。Li等[9]研究表明，人参皂苷Rh2具有抑制细 胞增殖和迁移、诱导细胞周期停滞、促进分化和逆转 肿瘤细胞等特性。人参皂苷因其靶点多、通路多和副 作用少，逐渐成为研究的焦点，因此，本文结合人参 皂苷的多种生物学特性和病理性瘢痕的发病机制，着 重归纳人参皂苷防治病理性瘢痕的研究进展。

1 人参皂苷与病理性瘢痕形成机制

1.1 人参皂苷与炎症反应

组织修复过程会释放各种炎症介质，其中转化生长因子‐β(transforming growth factor‐β,TGF‐β)、肿瘤坏死因子‐α(tumor necrosis factor‐α,TNF‐α)、白介素6(interleukin‐6,ⅠL‐6)、IL-8、IL-18等炎症因子在瘢痕组织中的表达显著增加[10]。持续的炎症反应会提高活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平，进而干扰生长因子或下游信号通路等导致组织损伤。研究表明，人参皂苷在众多疾病中发挥强大的抗炎作用，诱导免疫稳态[11]，可通过抑制大鼠肝脏的氧化应激、DNA损伤、细胞凋亡和炎症反应来缓解二氧化硅纳米颗粒诱导的肝脏毒性[12]。人参皂苷Rb1可通过下调TNF‐α、ROS 和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)的表达缓解炎症反应[13]。人参皂苷可以抑制ROS 的表达，增强免疫功能和中枢神经系统功能，预防心血管疾病[14]，人参皂苷Rb3可以抑制由辐射诱导的人永生化角质形成细胞的凋亡，降低细胞内ROS水平，发挥抗氧化作用[15]。Men等[16]体内外研究表明，人参皂苷可抑制炎症反应、胶原沉积及上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)，减少α‐平滑肌肌动蛋白(α‐smooth muscle actin,α‐SMA)的表达，减少成纤维细胞在伤口中的堆积，促进创伤愈合并防止瘢痕形成。

1.2 人参皂苷与血管生成

人参皂苷具有广泛的药理学作用，包括抗血管生成[17]，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和TGF‐β可促进角质形成细胞增殖、迁移和血管生成，过度的炎症反应会导致血管异常增殖，形成病理性瘢痕[18]。人参皂苷可通过诱导细胞因子、黏附因子和相关信号通路等，减轻血管内皮细胞的损伤[19]。人参皂苷Rb1，Rb2和Rg3可抑制VEGF诱导的血管生成，在一定程度上抑制肿瘤的生长[20]；而人参皂苷Rg1和Re 则诱导血管生成，增加血管通透性，利于创伤修复和组织再生。人参皂苷Rg1纳米粒的持续释放可促进脑血管内皮细胞的形成和迁移，穿透血脑屏障改善糖尿病合并脑梗塞的大鼠脑功能[21]。

1.3 人参皂苷与胶原合成

创伤中Col 的合成直接影响皮肤的强度和张力，人参提取物可激活ColⅠ‐α2，诱导Smad2磷酸化，增加Col-I 的合成，具有抗衰老作用[22]。研究表明，人参中富含金肌素的部分会介导G 蛋白偶联溶磷脂酸受体与Ca2+的信号传导，释放ECM 中透明质酸和Col来填补创面[23]。研究表明，10ng/ml 的人参皂苷Rd可减少MMP-1的合成，诱导Col-I参与PKA 信号通路，刺激人真皮成纤维细胞的增殖和Col的合成[24]，人参皂苷Rb1可抑制重塑期Col-I 的表达，减轻HS的症状[25]。人参提取物通过调节人成纤维细胞中Col-I中MMP的水平，可以改善皮肤弹性及增加含水量，并通过抑制黑色素相关转录因子或相关信号通路，发挥美白功能[26]。Jiang等[27]研究表明，人参可通过减轻DNA损伤和ROS引起的Col 的降解，改善成纤维细胞的增殖和收缩，防止紫外线引起的光老化。Sun等[28]研究表明，通过测量瘢痕增生指数和观察组织学特征，人参皂苷Rg3能明显抑制人成纤维细胞的增殖，抑制瘢痕形成，也可抑制体外培养的兔角膜成纤维细胞的增殖[29]。

2 人参皂苷与病理性瘢痕相关信号通路

2.1 TGF‐β/Smad

成纤维细胞和肌成纤维细胞异常增殖和ECM过度沉积，可使组织持续纤维化[30]。研究表明，多种促纤维化因子如TGF‐β1、TGF‐β2、成纤维细胞生长因子(fibroblast grow factor,FGF)及重组人结缔组织生长因子(recombinant connective tissue growth factor,r-CTGF)与病理性瘢痕密切相关[31]，使成纤维细胞增殖分化为胶原分泌能力更强的肌成纤维细胞，降低MMP活性从而抑制Col的降解[32]。研究表明，TGF‐β/Smad 通路持续激活可使胶原过度沉积[33]。研究表明，人参皂苷Rg1、Rb1和Rh1可通过下调TGF‐β1和α‐SMA抑制Smad 信号通路，使ECM 合成减少，降解增多，减轻肝脏纤维化[34]。创伤修复早期给予人参皂苷Rg3及时干预，可抑制兔耳HS组织中TNF‐α和ⅠL‐β1的表达，避免产生瘢痕[35]。

2.2 MAPK/ERK

MAPK 是一类广泛存在于哺乳动物体内的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，主要包括p38MAPK、细胞外调节蛋白激酶(extracellular signal‐regulated kinases,ERK)和c-Jun 氨基末端激酶(c‐Jun N‐terminal kinases,JNK)三种亚基[36]，参与调节细胞生长、增殖和存活，与瘢痕的形成密切相关[37]。人参总蛋白可通过激活成纤维细胞中ERK 信号通路，诱导Col-I 的表达，促进细胞增殖[38]。Lee等[39]研究表明，PPT可通过调控Src/AKT/NF‐κB 和MAPK 的信号传导，改善皮肤屏障功能，起到保湿作用。人参皂苷Rd可通过ERK/ARK 依赖性信号通路，上调一种参与神经突起生长的神经元特异性蛋白质GAP-43的表达，促进神经元细胞的神经突起[40]。人参皂苷Rg3异构体可通过激活MAPK/ERK 途径促进自然杀伤(natural killer,NK)细胞活性，可作为NK细胞毒性的激活剂治疗不同类型的癌症[41]。

2.3 PI3K/AKT/mTOR

从病理学角度出发，病理性瘢痕属于良性实体瘤，TGF‐β1/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路在病理性瘢痕成纤维细胞中的表达显著增加[42]。通过磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3‐kinase,PⅠ3K)/蛋白激酶B(AKT)/mTOR 信号通路促进成纤维细胞增殖，利于糖尿病小鼠的伤口愈合[43]。人参皂苷可通过调控PI3K/AKT/mTOR 抑制炎症和细胞因子的产生，减轻骨关节炎的炎症反应[44]。Liu[45]等研究表明，人参皂苷Rg3通过PⅠ3K/AKT/miRNA‐21途径抑制糖酵解，改善小鼠的胃癌前病变。此外，人参皂苷通过抑制ECM的合成，调节PI3K/AKT 信号传导刺激细胞凋亡，抑制体外HS的形成[46]。

3 总结与展望

我国研究中医药治疗瘢痕的历史悠久，但其机制尚不清楚，可能是通过软化组织、驱散瘀血、抑制成纤维细胞增殖和减轻细胞毒性等作用，在一定程度上缓解疼痛和瘙痒等症状，减少病理性瘢痕的产生。人参具有除湿化瘀、散结通络等功效，其活性物质人参皂苷被认为是治疗病理性瘢痕的有效成分，有望成为促进伤口愈合和防治瘢痕的新的治疗手段。