苦荞、沙棘醋饮联合饮用对代谢相关脂肪性肝病病人的作用研究

刘梦玥，王晨尧，张 昕，朱瑞芳，曹 妍，冯耀清，韩世范

目前，非酒精性脂肪性肝病发病率已跃升至29.2%[1]；对该疾病发病机制的了解也不断深入，为突出代谢因素在这类肝脏疾病中的核心地位，2020年5月，来自22个国家的专家小组在权威杂志《肝病杂志》发表共识声明，提出将“非酒精性脂肪性肝病”(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)这一命名改为“代谢相关脂肪性肝病”(metabolic dysfunction associated fatty liver disease,MAFLD)[2]。该疾病尚无有效的治疗药物，至今在美国和欧盟尚无药物获批用于治疗该疾病[3-4]，其一线治疗方案为治疗性生活方式改变。脂肪肝病人知晓合理饮食及运动的重要性，可是仍然很难坚持。寻找一种简便易行的辅助治疗MAFLD的方法尤为必要。实践发现，有中度脂肪肝病人早上饮用1支沙棘醋饮、晚上饮用1支苦荞醋饮，期间未改变生活方式，连续饮用半年后中度脂肪肝消失。若该醋饮确实有效，可以为脂肪肝病人提供一种新的健康选择。苦荞、沙棘醋饮由山西特色药食同源食物苦荞、沙棘经固态发酵、多次发酵、多菌共酵而来，富集了功能因子黄酮、有机酸，降低了酸度。研究表明，苦荞黄酮、沙棘黄酮、有机酸可以通过抑制胆固醇合成及减轻肝脏脂质沉积[5]、抗氧化[6-7]、下调促炎因子表达[8-9]、减轻胰岛素抵抗[10]、调节肠道菌群[11-12]、抑制肝脏纤维化[13]，在MAFLD的发生发展过程中起到缓解和调节的作用[14-15]。在对苦荞醋饮及沙棘醋饮进行充分调研的基础之上，本研究拟通过人群醋饮生活方式干预，探究苦荞、沙棘醋饮联合饮用对MAFLD病人的作用,对其疗效进行评价及验证，以更好地为病人提供饮食指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采取在体检中心张贴招募海报及电话联系的方式进行MAFLD志愿者招募。参考保健食品人体试食实验要求(2020年版)[16]，观察组和对照组有效病例均不少于50例，考虑10%的失访率，因此本研究共纳入110例研究对象。让病人进行醋饮试饮，签署知情同意书，收集基线资料后通过SPSS 25.0软件生成随机数字，根据随机数字表法将病人分为观察组(苦荞、沙棘醋饮联合饮用组)和对照组，每组55例。本研究通过山西医科大学伦理委员会审核。纳入标准：①被诊断为MAFLD。基于肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，同时满足超重/肥胖、2 型糖尿病、代谢功能障碍3项中的一个条件[3]。②进行过醋饮试饮,研究期间不服用降血脂、降血糖、保护肝脏功能的药物，志愿受试保证配合的人群；③自愿签署知情同意书。排除标准：①年龄在18岁以下者；②妊娠或哺乳期妇女；③合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病、精神病的受试者；④慢性胃炎、胃溃疡及正在服用碳酸氢钠等碱性药物的不适宜饮醋者；⑤合并有并发症或无并发症但有器官功能改变的糖尿病者；⑥特殊类型脂肪肝，如由某些药物、环境毒素导致的脂肪肝。剔除标准：①依从性较差的受试者(每月拍照的醋饮空瓶数未过半)；②受试者因个人原因不愿或无法再配合研究需要，研究中自行退出；③失访的病例。中止研究标准：受试者长期喝醋饮后引发胃部疾病；突发严重疾病(肺炎、心脏病等)，经评价后不再适合继续饮醋者。研究过程中观察组失访3例，剔除2例；对照组失访6例，1例自行退出，最终观察组50例、对照组48例病人完成研究并进入资料分析。两组病人基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组病人一般资料比较

1.2 材料 选用生产批次为20191227的苦荞醋饮、沙棘醋饮。苦荞、沙棘醋饮食品经营许可证编号：JY11401000008351；食品生产许可证编号：SC10314070112628；产品标准号：GB7101；符合GB7101—2015《食品安全国家标准 饮料》。醋饮由山西新醋科技公司提供。

1.3 研究方案 观察组给予苦荞、沙棘醋饮联合饮用。醋饮饮用方式：每日晨起饮用1支沙棘醋饮，以抗疲劳，每日睡前饮用1支苦荞醋饮，以肝解毒；开盖后直接饮用、一次性饮完；连续饮用3个月。研究者每月为病人邮寄醋饮，第1个月为病人邮寄醋饮时内附研究说明书(内含醋饮饮法、醋饮检测报告、醋饮常见问题答疑、醋饮辅助治疗代谢相关性脂肪肝相关机制及文献支撑)。督促病人饮用醋饮：每月要求病人将醋饮空瓶倒立拍照，并上报醋饮支数。醋饮支数最低要求为30支，若醋饮支数未超过30支，则不会邮寄下个月的醋饮；建立微信群聊，每晚在群内督促病人饮用醋饮；每月微信或电话随访病人，收集病人反馈：第1个月2周随访1次，主要询问受试者醋饮服用期间的自我感觉症状，是否可以耐受以及有无不良反应，并做好记录。第2个月、第3个月以督促为主，鼓励受试者坚持饮用。

对照组每月进行团体线上健康教育：在微信群内了解病人脂肪肝应对方式及健康教育需求后，每月月初召开视频会议进行健康教育，每期围绕一个主题展开，第1期主题为科学认识脂肪肝；第2期主题为脂肪肝病人如何更好地进行饮食和运动，为病人澄清常见的饮食及运动误区；第3期主题为为什么要重视脂肪肝。同时为病人发放脂肪肝知识手册，帮助病人正确认识脂肪肝，引导病人重视脂肪肝。

1.4 观察指标 ①醋饮饮用情况：醋饮饮用总支数及月均醋饮饮用支数。②两组病人MAFLD缓解有效率：脂肪肝分级减轻或消失为有效；脂肪肝分级未变或加重为无效。脂肪肝分级标准，即肝脏近场回声增强，但血管和膈肌显示正常为轻度；肝内血管结构显示差为中度，未见膈肌和深部肝实质为重度[16]。③血脂：比较两组受试者研究前后血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。疗效判断标准参考保健食品疗效评价标准(2020年版)[17]。④空腹血糖：干预前后对两组病人空腹血糖水平进行比较。疗效判断标准参考保健食品疗效评价标准(2020年版)[17]。⑤肝功能：干预前后对两组病人丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平进行比较。

2 结果

2.1 醋饮饮用情况 观察组病人3个月内应饮用醋饮180支。醋饮支数记录以病人每月发来的醋饮空瓶照片为准。3个月内有18例(36%)饮用醋饮支数为161～180支，28例(56%)饮用支数为141～160支，4例(8%)饮用支数为120～140支。第1个月月均醋饮饮用支数为53支，第2个月月均醋饮饮用支数为49支，第3个月月均醋饮饮用支数为42支。月均醋饮饮用支数随时间而不断下降。

2.2 病人脂肪肝分级改善有效率比较(见表2)。

表2 两组病人脂肪肝改善有效率比较 单位：例(%)

2.3 观察组病人脂肪肝改善情况分层分析 饮用依从性高、女性、轻度脂肪肝、不饮酒、规律锻炼、普通饮食、病程较短的脂肪肝病人的分级更易有效改善。见表3。

表3 观察组病人脂肪肝改善情况分层分析(n=50)

2.4 两组病人血脂水平变化比较(见表4)

表4 两组病人干预前后血脂水平比较 单位：mmol/L

2.5 两组病人干预前后空腹血糖水平比较(见表5)

表5 两组病人干预前后空腹血糖水平比较 单位：mmol/L

2.6 两组病人干预前后肝功能比较(见表6)

表6 两组病人干预前后肝功能比较 单位：U/L

3 讨论

3.1 苦荞、沙棘醋饮联合饮用可辅助缓解MAFLD 本研究中苦荞、沙棘醋饮联合饮用的观察组在缓解MAFLD方面的作用优于对照组。分层分析结果表明，饮用依从性高、女性、轻度脂肪肝、不饮酒、规律锻炼、普通饮食、病程较短的脂肪肝病人的脂肪肝分级更易有效改善。女性病人脂肪肝分级改善率高于男性病人，这与女性脂肪肝病人醋饮依从性较高有关，女性病人的平均醋饮饮用支数比男性高5支。本研究中不饮酒、规律锻炼、普通饮食、病程较短病人脂肪肝分级相对更低，不饮酒、规律锻炼、普通饮食、病程5年以内的病人中轻度脂肪肝占比较高，因此脂肪肝分级改善率相对较高。Meta分析结果表明，吸烟是脂肪肝的危险因素[18]，理论上来讲，饮用醋饮的非吸烟病人脂肪肝分级改善率应该高于吸烟病人，本研究中吸烟病人脂肪肝分级改善率高于非吸烟病人，该结果是否是小样本下的特例，需进一步考证，下一步应该扩大样本量进行验证。

本研究虽然从临床研究上证实了苦荞、沙棘醋饮联合饮用可以有效缓解MAFLD，但未从具体作用机制上证明其原因。氧化应激、炎症、胰岛素抵抗、肠道菌群失衡等因素相互影响，共同作用导致脂肪肝不断进展。苦荞、沙棘醋饮联合饮用对脂肪肝的作用机制可能是多层次、多靶点、多方位的，本课题组已开展苦荞醋饮、沙棘醋饮联合对脂肪肝大鼠脂肪肝及血糖、血脂、肝功能影响的动物实验，意在探究其具体作用机制。

3.2 苦荞、沙棘醋饮联合饮用降低MAFLD病人的血脂、血糖及肝功能效果有待进一步探讨 研究表明，黄酮可以有效治疗血脂异常[19]，苦荞黄酮达到91 mg/kg以上能够有效降低小鼠的血脂水平[20]，苦荞醋饮中的苦荞黄酮含量为179.15 mg/100 g,远大于该剂量，但本研究结果显示，苦荞、沙棘醋饮联合饮用并不能降低MAFLD病人的血脂水平。目前，病人对有助于调节血糖的健康食物的需求越来越大，醋已被证明是这样一种食物[21]。研究表明，醋降血糖的关键成分是乙酸，食用醋的用量可能是血糖调控效果的关键，有效量大约为6%乙酸浓度的醋30 mL左右[22]。苦荞醋饮、沙棘醋饮为保证醋饮更易被接受，将乙酸浓度降低到1%，可能一定程度上影响了醋饮降血糖作用的发挥。张怡[23]纳入12篇黄酮对NAFLD的研究进行系统评价与Meta分析，结果表明，黄酮可以显著降低MAFLD病人的ALT、AST水平，但是本研究显示，苦荞、沙棘醋饮组合不能降低MAFLD病人的ALT、AST水平。

推测醋饮不能降低MAFLD病人血糖、血脂、肝功能的原因有:①醋饮固态发酵过程中产生了新的微生物菌群及代谢物[24]，可能会抑制或拮抗黄酮的降血脂、降血糖、保护肝功能的效果；②可能与苦荞黄酮、沙棘黄酮剂量不足或研究周期较短有关。目前，人体黄酮摄入对血脂、血糖、肝功能影响的量-时-效关系尚不明确，需要进一步研究来明确。

4 结论

与对照组相比，苦荞醋饮、沙棘醋饮连续饮用3个月可以有效改善MAFLD分级；暂不能认为该组合可以改善MAFLD病人的血脂、血糖、肝功能，可能与醋饮功能因子黄酮类物质的含量尚未达到人体有效剂量或研究周期不足有关。