浅析温经益气活血剂联合米非司酮、米索前列醇治疗稽留流产※

杨 琳,宋清霞

(南京中医药大学苏州附属医院,江苏 苏州 215009)

稽留流产指胚胎或胎儿已死亡但长时间滞留于母体子宫腔内未能及时自然排出,又称为过期流产,是一种特殊的流产类型[1]。临床上稽留流产的患者并不少见。文献研究显示,在育龄期女性中稽留流产的发生率为13%,且呈上升趋势[2]。临床治疗稽留流产常用清宫术,但大部分患者确诊稽留流产并不及时,发现时妊娠组织或已稽留在子宫腔内较长时间,已发生机化,与子宫壁紧密粘连,故而加大了清宫的难度;手术操作又增加了清宫不彻底、子宫穿孔、子宫大出血等并发症的发生风险,若多次清宫,术后易出现子宫内膜损伤、宫腔粘连、宫腔感染,甚至不孕,严重影响患者的身心健康[3-4]。对于稽留流产的治疗,临床还常采用药物流产方式,常用药物为米非司酮及米索前列醇等,相对于手术治疗,药物流产治疗安全性更高,但仅用西药流产存在流产不完全、阴道出血多等缺点[5]。稽留流产属于中医“胎死不下”范畴,病机可概括为气血虚弱、气滞血瘀、湿浊瘀阻,中医药治疗稽留流产具有良好的疗效。本文将中医学和西医学相结合,采用温经益气活血剂联合米非司酮、米索前列醇治疗稽留流产,以期提高完全流产率,减少阴道出血量,缩短阴道出血时间,达到避免清宫、避免宫腔感染、保护子宫内膜、保护患者生育功能的目的。

1 西医对稽留流产的认识

1.1 病因及诊断 稽留流产大多发生于孕早期,病因目前尚不明确,可能是多种因素相互作用的结果,与胚胎染色体异常、母体免疫异常、内分泌因素、母体感染、母体生殖结构异常有关,当然社会压力的增加、环境的污染、人们饮食结构的改变也与稽留流产的发生密切相关[6-7]。稽留流产临床表现为早孕反应消失,有或无阴道出血、腹痛等症状,子宫不再增大反而缩小,妇科检查提示宫颈口未开,子宫较停经周数小,质地不软。诊断稽留流产并不困难,但常因孕妇没有明显症状而未能及时就诊,多在超声检查时被发现。一般而言,妊娠5周时超声检查宫腔可见妊娠囊;妊娠6周以上,超声检查可见胚芽和原始心血管搏动(妊娠8周以前,阴道超声检查更加准确)[8]。早期妊娠若超声检查见:头臀长≥7 mm,未见胎心搏动;宫腔内孕囊平均直径≥25 mm,未见胚胎;宫腔内妊娠未见卵黄囊,两周后仍然未见胚胎和胎心搏动;宫腔内妊娠可见卵黄囊,11 d后仍未见胎心搏动;可诊断为稽留流产[8-10]。

1.2 西医治疗 稽留流产发生后,由于胎盘滋养层细胞可以继续释放人绒毛膜促性腺激素(HCG)等激素,胚胎及妊娠组织不能及时排出,若长时间稽留于宫内,妊娠组织易机化,与子宫壁致密粘连,且妊娠组织溶解会释放凝血酶进入母体血液循环,从而易引起凝血功能障碍,甚至出现弥散性血管内凝血[11],因此一旦诊断为稽留流产,应尽早干预,使胚胎及妊娠组织排出体外。清宫术是传统的、临床常见的治疗方法。由于部分患者没有明显症状,未及时就诊,或患者有强烈生育需求,要求B超监测观察才能发现,此时胚胎或胎儿已经死亡,滞留于宫腔的时间过长,妊娠组织发生机化,与子宫壁紧密粘连,同时由于稽留流产患者体内激素水平偏低,子宫收缩强度不够,不能把死亡的胚胎及胎儿组织排出子宫腔,或部分患者机化的妊娠组织处于宫角,又或部分患者因子宫位置过度屈曲,或合并双子宫、子宫纵隔等子宫先天发育异常,常导致清宫不彻底,需要多次清宫[12-13]。多次宫腔操作易造成子宫内膜损伤、宫腔粘连,宫腔操作次数越多,发生宫腔粘连的概率越高,宫腔粘连的程度越严重[14]。国内外文献报道,多次刮宫所致的宫腔粘连发病率高达25%～30%,宫腔镜下宫腔粘连分离术后再粘连发生率为3.1%～23.5%,重度粘连再粘连发生率可高达62.5%[15-18]。多次宫腔操作还会导致逆行感染,导致输卵管阻塞,对患者的生育功能产生影响[19]。因此,药物流产这一非侵入的治疗方法更易被患者接受,特别是有生育需求的患者。采用米非司酮、米索前列醇行药物流产术治疗稽留流产已在临床上达成广泛共识。

米非司酮对子宫内膜孕激素受体的亲和力较高,能竞争性结合孕激素受体,从而阻断孕酮活性,引起绒毛组织及蜕膜变性、出血或坏死,使机化的妊娠组织与宫壁剥离,促进机体释放内源性前列腺素,诱发宫缩[20-22],还能有效分解子宫颈胶原纤维,使宫颈软化并扩张,利于宫内妊娠组织的排出[23]。米索前列醇有兴奋子宫肌、抑制宫颈胶原合成的作用,还能促进蜕膜组织萎缩,分离机化胚胎组织与子宫壁[24-25]。米非司酮和米索前列醇合用,可发挥协同作用,提高流产效果。谢琼英[26]运用米非司酮联合米索前列醇治疗稽留流产200例,结果显示,完全流产率为86%。陈发弟[27]临床应用米非司酮联合米索前列醇治疗稽留流产150例,完全流产率为80.7%。米非司酮与米索前列醇的联合运用,虽有相对较高的完全流产率,但米非司酮有轻微抗雌激素释放作用,影响子宫内膜修复,导致阴道出血量增多、出血时间延长[28]。此外,也有部分患者对米非司酮及米索前列醇药物不敏感,存在流产不完全的现象。针对西药流产的局限性,中医药能充分发挥其优势,因此,将中医学和现代医学相结合,可为患者寻求更为安全、有效的治疗稽留流产的方法。

2 中医对稽留流产的认识

2.1 病因病机 中医古籍记载,胎死腹中,历时过久,不能自行产出者,称为“胎死不下”,亦称“胎死腹中”“子死腹中”,稽留流产可归属其中。中医对本病病因病机的认识历史悠久,且不断丰富、发展。《诸病源候论·妊娠胎死腹中候》载:“此或因惊动倒仆,或染瘟疫、伤寒,邪毒入于胞脏,致另胎死。”《景岳全书·妇人规》载:“凡子死腹中者,多以触伤,或犯禁忌,或以胎气薄弱不成而殒。”《济阴纲目》云:“妊娠羸瘦,或挟疾病,脏腑虚损,气血枯竭,既不能养胎,致胎动而不坚固。”张雪茹[29]认为,本病因患者数伤气血,损及冲任,伤及脏腑,致冲任气血不足,脏腑功能失调,故胎死不下,其病机为气虚、肾阳虚、血瘀。张宁等[30]总结长期临床经验认为,本病病机特点可分为虚实两端,虚者主要为气血不足,胎失所养,子死腹中,且气血虚弱不能运胎,实者主要为瘀血阻滞血脉,碍胎排出。梁颖等[31]也认为,本病病机有虚实之分,虚为气血不足、无力运胎,实为瘀血、湿浊阻滞气机,死胎不能排出。《中医妇科学》将“胎死不下”的病因病机概括为气血虚弱、气滞血瘀、湿浊瘀阻[32]。患者素体虚弱,或孕期贪逸多卧,导致脾胃气虚,运化功能减弱,则气血生化不足,冲任空虚,胎失气载血养,致胎死胞中,又因气虚推动无力,血虚产道不润,故死胎难以产出;孕期跌仆损伤,或寒凝血滞,瘀阻冲任,损及胎元,胎死腹中,瘀血内阻,产道不利,碍胎排出;孕期脾虚失运,湿浊内停,困阻气机,胎失所养,以致胎死,气机不畅,死胎涩滞不下。笔者认为上述病因并非独立存在,可相互作用,相互影响。

2.2 治则治法 《圣济总录》曰:“子死腹中,危于胞之未下。盖胞胎未下,子与母气通其呼吸,若子死腹中,胞脏气寒,胎血凝,冱于死子,气不升降。”《景岳全书·妇人规》明确提出:“若胎已死,当速去其胎,以救其母。”王肯堂《证治准绳·女科》记载了辨证施治原则:“寒者热以行之,热者凉以行之,燥者滑以润之,危急者毒药下之。”胎死腹中时,死胎失去精血、阳气的濡润滋养,易在腹中形成阴寒之结,损伤母体,因此一经确诊死胎,应遵循“急当下胎,以益其母”的治疗原则。治疗本病时应注意辨证施治,结合前文病因病机,笔者认为应采用行气活血祛瘀、益气养阴补血的治疗方法。陈兰[33]认为,瘀血阻滞冲脉、伤及胎元是导致胎死腹中的主要病机,因此祛瘀是治疗本病的关键。林文静等[34]认为,胎死不下为本虚标实之证,以气血不足、无力养胎为本,以瘀血阻络、排出受阻为标,治宜补气生血、缩宫祛瘀。结合以上治则治法,笔者用温经益气活血剂治疗本病。

温经益气活血剂由附子、红花、当归、莪术、川牛膝、川芎、黄芪、天花粉、枳壳、白芍、紫草、炙甘草等组成。附子、红花、当归共为君药,其中附子味辛、性温、大热,为阳中之阳,可益火消阴、温通经脉,走而不守,无经不达;当归能养血、和血、活血,补中有动,行中有补,为血中之气药,能活血祛瘀而不伤正;红花活血通经,祛瘀下胎。附子大热,温通血脉,走而不守,配伍红花可助下胎,配伍当归有鼓舞气血生长之功。莪术、川牛膝、川芎为臣药,莪术行气破血,助红花加强下胎之功;川芎活血行气,辛温香燥,走而不守,能散能行,上行可达颠顶,又入血分,下行可达血海,可引瘀血湿浊外出;川牛膝逐瘀通经,且善于引邪实下行,还可引诸活血药下达胞宫以增祛瘀之力。黄芪、天花粉、枳壳、白芍、紫草共为佐药,益气行血,以阴制阳,既可佐君药活血祛瘀,又可佐制全方温通辛散之弊。炙甘草为使药,调和诸药,同时减轻附子等药物的毒性。全方共用,行气活血祛瘀,同时益气养阴补血,使下胎祛瘀的同时不至于攻伐太过而伤正气。

3 温经益气活血剂联合米非司酮、米索前列醇的治疗方法

温经益气活血剂联合米非司酮、米索前列醇治疗稽留流产时,先用米非司酮、米索前列醇行药物流产术。术前需排除药物流产禁忌证。①米非司酮禁忌证:合并肾上腺及其他内分泌疾病,血液病,有妊娠期皮肤瘙痒史和血管栓塞病史。②米索前列醇药物禁忌证:合并心血管疾病、青光眼、哮喘等。③带器妊娠、异位妊娠。④其他:过敏体质、妊娠剧吐,长期服用抗结核、抗癫痫、抗抑郁、抗前列腺素等药物。米非司酮及米索前列醇的服药方法:第1日晚间口服米非司酮50 mg(21:00,服药前后2 h禁食水),第2日口服米非司酮两次,每次50 mg(9:00,21:00,服药前后2 h禁食水),总剂量为150 mg;第3日7:00空腹顿服米索前列醇600μg(服药后2 h禁食水)。若未见孕囊排出,可间隔6 h予卡孕栓1 mg置于阴道后穹窿处。孕囊排出后,若阴道出血量多于平素月经量,则行急诊清宫术;若阴道出血不多,则开始口服温经益气活血剂。中药服用7 d后,门诊复诊,行B超检查以观察有无宫腔残留,询问腹痛、阴道出血等情况。若B超提示未见明显宫腔残留,患者无腹痛,阴道出血渐止,则提示病情痊愈;若B超提示仍有宫腔残留,可继服中药,7 d后门诊再次复诊。若B超提示仍有宫腔残留,则行清宫术。为增强疗效,嘱患者餐前半小时口服中药,就餐时可温服适量黄酒,适当休息后,可做跳绳运动20～30 min。

温经益气活血剂有行气活血祛瘀之效,与米非司酮、米索前列醇联合治疗稽留流产能有效促进胚胎及妊娠组织排出;温经益气活血剂有益气养阴补血之功,能促进子宫内膜生长和修复,有效减少阴道出血量,缩短阴道出血时间。中西药同用能尽量避免清宫术,减轻清宫术对子宫内膜的损伤,预防宫腔粘连、宫腔感染的发生,对治疗疾病和保护患者生育功能具有积极作用。杜爱平[35]临床收集稽留流产患者30例,分为对照组和治疗组,对照组予米非司酮及米索前列醇治疗,治疗组在服用米索前列醇3 h后加用脱花煎口服治疗,结果显示,治疗组在提高完全流产率、降低清宫率、缩短阴道出血时间等方面明显优于对照组。张宁等[30]采用益母生膜汤联合米非司酮、米索前列醇治疗稽留流产临床疗效显著,中西医结合治疗能有效促进胚囊排出,减少阴道出血时间及出血量,促进机体恢复。笔者所用温经益气活血剂与脱花煎、益母生膜汤组方虽不尽相同,但都有活血祛瘀生新之效,中药治疗稽留流产顺应自然规律,更能保护子宫内膜不受外力损伤,有药物清宫之意[36]。王彩霞等[37]总结临床常用的治疗稽留流产的方法,发现中药联合米非司酮、米索前列醇能有效提高完全流产率,降低清宫率,缩短阴道出血时间,减少生殖道感染机会,而且中药能促进子宫功能的恢复,为患者下次妊娠做准备。

4 医案举隅

患者,女,26岁,2021年12月23日初诊。主诉:停经80 d,发现胚胎停育16 d。患者平素月经规律,月经经期7 d,周期37 d,量中,色红,无痛经。末次月经(LMP):2021年10月4日。2021年11月6日查血 HCG:213 mIU/m L,孕酮(P):24.10 ng/m L。2021年11月21日查血HCG:52 427.13 mIU/m L,P:35.58 ng/m L。查B超示:孕囊,27 mm×20 mm×19 mm,囊内见胚芽及心管搏动。2021年12月7日复查B超:早孕,空囊,孕囊45 mm×30 mm×27 mm,囊内见点状强回声。2021年12月21日再次复查B超:早孕,宫内妊娠,胚胎停止发育可能,孕囊43 mm×30 mm×34 mm,囊内见胚芽长约6 mm,未见胎心搏动。现患者无明显腹痛,无阴道出血,自觉小腹有冷感,精神倦怠,舌暗红,苔薄白,脉沉弦。既往史:平素体健,否认传染病史、慢性病史,否认手术史,否认药物及食物过敏史,否认家族遗传病史。生育史:流产两次(0-0-2-0)。2021年12月23日血常规、肝肾功能、白带常规、心电图检查均正常。西医诊断:稽留流产。中医诊断:胎死不下。予温经益气活血剂联合米非司酮、米索前列醇治疗。2021年12月25日开始服用米非司酮,12月27日7:00服用米索前列醇,9:10见孕囊排出,阴道出血不多。12月27日开始口服温经益气活血剂。方药组成:炮附片(先煎)、天花粉、白芍各15 g,红花、当归、莪术、川牛膝各30 g,川芎、枳壳、紫草各10 g,黄芪20 g,炙甘草6 g。2022年1月7日复诊:患者诉服药期间有血块排出,阴道出血6 d干净,目前无腹痛、阴道出血、小腹冷感,精神尚可,复查B超提示子宫内膜呈线状。

按语:根据患者病史及B超结果,可明确做出稽留流产、胎死不下的中西医诊断。本案患者主要病机为气血不足,瘀血阻滞。患者素体虚弱,气血不足,气血不能下注胞宫养胎,故胎死腹中;气虚亦无力运送,血虚产道失于濡润,故胎死不下;死胎内阻,气机不利,则血行不畅,致瘀血阻滞,亦碍胎排出;气血不足,胞宫失于温养,加上胎死已冷,故小腹有冷感;气血不足,上不荣清窍,故精神倦怠。遵循“急当下胎,以益其母”的原则进行治疗,先予米非司酮、米索前列醇口服行药物流产术,再予温经益气活血剂口服加强疗效,促进胚胎及妊娠组织排出。温经益气活血剂由附子、红花、当归、莪术、川牛膝、川芎、黄芪、天花粉、枳壳、白芍、紫草、炙甘草等组成。附子温通经脉,红花活血通经、祛瘀下胎,当归补血活血、祛瘀而不伤正,莪术破血祛瘀,川芎活血行气,川牛膝逐瘀通经,共同加强祛瘀之力;黄芪、天花粉、枳壳、白芍、紫草益气补血行血,可祛瘀生新;炙甘草调和诸药。全方温通经脉,益气养血,活血祛瘀。中西医结合治疗可提高完全流产率,缩短阴道出血时间,达到避免清宫、保护子宫内膜的目的。

5 小结

经临床实践,温经益气活血剂联合米非司酮、米索前列醇治疗稽留流产疗效显著。治疗稽留流产时,先用米非司酮联合米索前列醇行药物流产术,两药合用有拮抗孕激素、软化宫颈、促进子宫收缩的作用,基本可使患者排出胚胎组织,然后再配合温经益气活血剂治疗。温经益气活血剂有行气活血祛瘀、益气养阴补血之效,能加速蜕膜组织排出,促进子宫修复。中西药同用,能有效提高完全流产率,缩短阴道出血时间,降低宫腔粘连、宫腔感染概率,保护子宫内膜,保护患者生育功能。患者对于温经益气活血剂联合米非司酮配伍米索前列醇的治疗方法反馈良好。该疗法不但能减轻患者生理上的痛苦,也减轻了其精神压力,让患者有信心为下次妊娠做准备。